Благотворное влияние на здоровье человека и терапевтическое применение желчных кислот было признано еще с древних времен.
Повысился сахар — проверьте желчный пузырь
Медвежья желчь используется в клинической практике традиционной китайской медицины на протяжении тысяч лет. Медвежья желчь использовалась для
- детоксикации, уменьшения воспаления,
- отека, лихорадки и боли,
- нескольких заболеваний печени, включая фиброз, билиарный цирроз и даже рак печени.
Желчные кислоты были признаны основными соединениями в медвежьей желчи, ответственными за фармакодинамическую активность.
Западная медицина признала терапевтический потенциал желчных кислот еще в 20 веке. Только UDCA и CDCA использовались для лечения желчнокаменной болезни в течение нескольких десятилетий, однако открытие в конце 20-го века, что желчные кислоты активируют FXR принесло ренессанс в исследовании желчных кислот.
Появляющиеся данные за последние два десятилетия выявили
- роль желчных кислот в качестве сигнальных, эндокринных молекул, которые регулируют метаболизм глюкозы, липидов и энергии
- усиление выведения желчных кислот представляет собой эффективную терапевтическую стратегию при лечении гиперхолестеринемии
- перспективными эффектами в лечении нарушений гомеостаза глюкозы, сосудистого воспаления и атеросклероза, нейровоспаления и гепато-желудочно-кишечных и метаболических нарушений
- благоприятный терапевтический эффект в центральной нервной системе на моделях болезни Паркинсона, нейроинфламмации, дегенеративных заболеваний сетчатки, травмы спинного мозга
- Тауро-УДКА является
- “нейропротекторным конъюгатом”,
он обладает терапевтическим потенциалом эндотелиальной дисфункции,
- защищает желчную кислоту при воспалительных состояниях,
- уменьшает прогрессирование высокожировой диеты,
- индуцированной неалкогольной жировой болезнью печени (НАЖБП),
- улучшает воспаление кишечника,
- улучшает функцию кишечного барьера и
- модулирует состав кишечной микробиоты (Walsh et al., 2016; Hou et al., 2017; Wang et al., 2018).
- делает эти первоначально описанные кишечные эмульгаторы новыми перспективными терапевтическими агентами при множестве метаболических, воспалительных и даже злокачественных заболеваний.
- уникальная и специфическая структура желчных кислот делает их привлекательными соединениями в процессе разработки лекарственных средств, в качестве фармацевтических инструментов и потенциальных систем-носителей лекарственных средств, которые могут улучшить, контролировать и локализовать доставку лекарственных средств
- влияние желчных кислот на активность PXR может оказывать глубокое влияние на фармакокинетику многих лекарственных средств и терапевтический исход.
- приводит к снижению прироста массы тела, обратимости диабета, увеличению скорости окисления липидов, снижению также содержания печеночного триацилглицерина
- Желчная кислота-индуцированный GLP1 также оказывает благотворное влияние на эндотелиальную функцию, кровяное давление, метаболизм миокарда, фракцию выброса левого желудочка, атеросклероз и реакцию на окислительное повреждение, вызванное ишемией-реперфузией ( Kang and Jung, 2016).
- добавление желчных кислот или производных желчных кислот, изменяющих сигнализацию желчных кислот, может рассматриваться как потенциальное кардиопротекторное вмешательство, улучшающее метаболизм и снижающее уровень воспаления
В 2016 году в США федерация пищевых продуктов и медикаментов (FDA) одобрила применение желчных кислот к числу врожденных расстройств желчных кислот синтез и как дополнительное средство при пероксисомальном расстройстве, включая Церебро-гепато-ренальный синдром Зеллвегера, а также локальные инъекции использование DCA для контура жировой подподбородочной ткани.
В том же году FDA одобрило использование полусинтетического мощного и селективного агониста OCA FXR для первичной терапии билиарного цирроза печени у пациентов с неудовлетворительным ответом на введение удха в качестве монотерапии ( Hirschfield et al., 2015).
Это первое одобрение медицины для первичной индикации билиарного цирроза после более чем двух десятилетий (Gerken and Nitschmann, 2017 ). В добавлении, агонист OCA FXR обширно был расследован в клинических установках. Показано, что лечение OCA FXR улучшает биохимические и гистологические показатели у пациентов с НАЖБП ( Neuschwander-Tetri et al., 2015). Во время II фазы исследования в группе пациентов с НАЖБП и сахарным диабетом 2 типа OCA FXR улучшала центральную и периферическую чувствительность к инсулину и снижала показатели воспаления и фиброза печени, что дает многообещающие результаты в более крупных исследованиях ( Mudaliar et al., 2013).
norUDCA, как новое производное желчной кислоты, была успешно введена во время клинического испытания участка II в пациентах с PSC. Профиль безопасности norUDCA был аналогичен плацебо, в то время как сывороточные показатели повреждения холангиоцитов были снижены, что дает многообещающие ожидания ( Fickert et al., 2017).
Многие производные желчных кислот были синтезированы и охарактеризованы в течение последнего десятилетия, и это постоянно растущая и перспективная область биомедицинских исследований во всем мире. Сегодня терапевтическая роль желчных кислот, по-видимому, быстро расширяется, привлекая большое внимание в области лечения метаболического синдрома ( Taoka et al., 2016).
Желчные кислоты в регуляции метаболизма глюкозы
В течение последнего десятилетия все больше данных убедительно показали, что желчные кислоты регулируют гликемический постпрандиальный метаболизм, проявляя также антидиабетические сигнальные способности, действуя через рецепторы, активирующие желчную кислоту, а также улучшая свертывание и функцию белка, в дополнение к антиапоптотическим эффектам ( Hylemon et al., 2009).
Однако в литературе имеются некоторые нерешенные расхождения между полученными результатами, связанными с вовлечением желчных кислот в метаболизм глюкозы. Первоначальные исследования по выявлению влияния FXR на метаболизм глюкозы показали, что желчные кислоты или синтетические FXR-специфические агонисты индуцируют экспрессию фермента, контролирующего скорость глюконеогенеза, фосфоенолпируваткарбоксикиназы (PEPCK), повышая общий выход глюкозы в гепатоцитах человека и крыс, а также у мышей in vivo ( Stayrook et al., 2005). Напротив, Ямагата и др. (2004) показано, что желчные кислоты подавляют экспрессию генов глюконеогенеза PEPCK, глюкозо-6-фосфатазы (G6Pase) и фруктозы 1,6-бисфосфатазы (FBP1) через взаимодействие SHP с ядерным фактором 4 гепатоцитов (HNF-4) или фактором транскрипции Foxo1 лба, как в условиях in vivo, так и in vitro. Снижение экспрессии PEPCK представляется привлекательной возможностью для лечения сахарного диабета 2 типа, учитывая, что сахарный диабет 2 типа характеризуется повышенным выходом глюкозы из печени и гипергликемией ( Cariou et al., 2005). Кроме того, активация печеночного FXR приводит к повышению активности гликогенсинтазы путем фосфорилирования и инактивации гликогенсинтазы киназы 3 (GSK3b) ( Mencarelli and Fiorucci, 2010 ).
Чжан и др. (2006) показали, что дефицит FXR у мышей связан со снижением толерантности к глюкозе и инсулинорезистентностью, проявляющейся гипергликемией, нарушенной толерантностью к глюкозе и сильно нарушенной инсулиновой сигнализацией в печени, мышцах и жировой ткани. Соответственно, активация FXR синтетическим нестероидным агонистом GW4064 у мышей (30 мг/кг два раза в сутки)
- значительно снижала печеночную продукцию глюкозы,
- снижала уровень глюкозы в крови,
- повышала гликогенез,
- улучшала синтез и секрецию инсулина, а также
- улучшала центральную (печеночную) и
- периферическую чувствительность к инсулину у животных (Чжан и др., 2006).
FXR-индуцированная активация транскрипции и секреции инсулина в Β-клетках поджелудочной железы регулируется различными механизмами, включающими как геномные, так и негеномные эффекты. Геномные эффекты активации FXR основаны на индукции глюкозозависимого транскрипционного фактора krueppel-подобного фактора 11 (KLF11), который, как доказано, является существенным фактором для транскрипции гена инсулина. Негеномные эффекты активации FXR в клетках βtc6 ретранслируют на увеличение фосфорилирования Akt и транслокацию транспортера глюкозы типа 2 (GLUT2), члена мембранных белков, который облегчает транспорт глюкозы по градиенту концентрации на плазматической мембране, увеличивая поглощение глюкозы β-клетками поджелудочной железы ( Renga et al., 2010). Кроме того, активация FXR индуцирует экспрессию переносчика глюкозы GLUT4 в печени, экспрессия которого, как оказалось, снижается, как у диабетиков 1-го, так и 2-го типа ( Garvey et al., 1991, 1992). Активация FXR была способна регулировать экспрессию GLUT4 через FXRE в промоторе гена GLUT4. Shen et al. (2008) сообщили, что активация FXR CDCA в концентрации 10 мкм может индуцировать транскрипцию GLUT4 в клеточных линиях 3T3-L1 и HepG2 и увеличивать экспрессию белка GLUT 4 у мышей C57BL/6J, которые были обработаны CDCA (20 мг/кг/сут). В целом эти изменения привели к снижению уровня глюкозы в плазме, снижению печеночного глюконеогенеза и увеличению синтеза печеночного гликогена ( Mencarelli and Fiorucci, 2010 ).
Желчные кислоты могут также влиять на гомеостаз глюкозы независимым от FXR образом ( Stanimirov et al., 2012). В дополнение к роли в расходе энергии, активация мембранных рецепторов TGR5 желчных кислот, как было показано, чтобы увеличить кишечную секрецию ГПП-1 с энтеро-эндокринными L клеток, как в пробирке и в живом организме, стимулируя высвобождение инсулина из β-клеток поджелудочной железы без высвобождения глюкагона из α-клеток, а уменьшение постпрандиальной гликемии (Katsuma и соавт., 2005; Kumar et al., 2012; Duboc et al., 2014). Кроме того, Маруяма и др. (2006) показано что мыши TGR5-null имеют уменьшение 25% в размере бассейна кислоты желчи, пока женские мыши TGR5 — null показали значительно тучное накопление с увеличением веса тела сравненным с тем у дикого типа мышей при высокожировой диет питании.
Рисунок 3 четко показаны переплетенные пути вовлечения желчных кислот в метаболизм глюкозы, опосредованный сигналами FXR и TGR5.
Желчные кислоты также активируют мембранный G-белок-связанный рецептор TGR5, через который эти молекулы оказывают негеномные эффекты. TGR5 повсеместно экспрессируется в организме, будучи даже идентифицированным в спинном мозге и астроцитах, что указывает на то, что желчные кислоты оказывают многочисленные ранее непредвиденные функции. В соответствии с широким тканевым распределением, активированный желчной кислотой рецептор TGR5 участвует в регуляции различных процессов в организме, начиная от активации макрофагов до регуляции метаболизма глюкозы. Будучи экспрессированными в иммунных клетках, желчные кислоты через этот рецептор уменьшают продукцию воспалительных цитокинов, тогда как в скелетной мышце и коричневой жировой ткани желчные кислоты увеличивают расход энергии за счет активности йодтиронин – дейодиназы D2-фермента, который преобразует тироксин в более мощную форму трийодтиронина, тем самым предотвращая ожирение ( Deutschmann et al., 2018). Активируя TGR5 в кишечных энтеро-эндокринных L-клетках желчные кислоты стимулируют высвобождение инсулинотропного глюкагоноподобного пептида-1 ( GLP-1), регулируя постпрандиальное высвобождение инсулина и концентрацию глюкозы в крови (Fiorucci et al., 2009). Исследования также показали, что активация TGR5 на β-клетках поджелудочной железы стимулирует глюкозо-индуцированное высвобождение инсулина циклическим АМФ-и кальцийзависимым способом, избегая стимуляции высвобождения глюкагона из α-клеток ( Kumar et al., 2016).
Поэтому желчные кислоты все чаще рассматриваются как гормоны, которые могут влиять на различные аспекты интегрального метаболизма.
Желчные кислоты связаны с перспективными эффектами в лечении нарушений гомеостаза глюкозы, сосудистого воспаления и атеросклероза, нейровоспаления и гепато-желудочно-кишечных и метаболических нарушений
Ðanić M1, Stanimirov B2, Pavlović N3, Goločorbin-Kon S3, Al-Salami H4, Stankov K2, Mikov M1.Pharmacological Applications of Bile Acids and Their Derivatives in the Treatment of Metabolic Syndrome.Front Pharmacol. 2018 Dec 3;9:1382. doi: 10.3389/fphar.2018.01382. eCollection 2018.
Урсодезоксихолевая кислота
Первичная желчная кислота, в норме в организме человека продуцируется в небольших количествах и составляет около 5% общего пула желчных кислот, в значительных концентрациях определяется в желчи некоторых видов медведей. Белый или слегка желтоватый порошок, состоящий из кристаллических частиц, горького вкуса. Свободно растворим в этаноле, ледяной уксусной кислоте, мало растворим в хлороформе, трудно растворим в эфире, практически нерастворим в воде.
Фармакология
Фармакологическое действие — иммуномодулирующее, гипохолестеринемическое, гепатопротективное, желчегонное, холелитолитическое.
Стабилизирует мембраны гепатоцитов и холангиоцитов, оказывает прямое цитопротективное действие. В результате действия ЛС на желудочно-кишечную циркуляцию желчных кислот уменьшается содержание гидрофобных (потенциально токсичных) кислот. За счет уменьшения всасывания холестерина в кишечнике и других биохимических эффектов оказывает гипохолестеринемическое действие. Подавляет гибель клеток, обусловленную токсичными желчными кислотами.
Обладая высокими полярными свойствами, урсодеоксихолевая кислота (УДХК) образует нетоксичные смешанные мицеллы с аполярными (токсичными) желчными кислотами, что снижает способность желудочного рефлюктата повреждать клеточные мембраны при билиарном рефлюкс-гастрите и рефлюкс-эзофагите. Кроме того, УДХК образует двойные молекулы, способные включаться в состав клеточных мембран, стабилизировать их и делать невосприимчивыми к действию цитотоксичных мицелл. Уменьшает насыщенность желчи холестерином за счет угнетения его абсорбции в кишечнике, подавления синтеза в печени и понижения секреции в желчь; повышает растворимость холестерина в желчи, образуя с ним жидкие кристаллы; уменьшает литогенный индекс желчи. Результатом является растворение холестериновых желчных камней (следствие изменения соотношения холестерин/желчные кислоты в желчи) и предупреждение образования новых конкрементов (результат уменьшения содержания в желчи холестерина). Индуцирует холерез, богатый бикарбонатами, что приводит к увеличению пассажа желчи и стимулирует выведение токсичных желчных кислот через кишечник.
Иммуномодулирующее действие обусловлено угнетением экспрессии HLA-антигенов на мембранах гепатоцитов и холангиоцитов, нормализацией естественной киллерной активности лимфоцитов и др. Достоверно задерживает прогрессирование фиброза у больных первичным билиарным циррозом, муковисцидозом и алкогольным стеатогепатитом, уменьшает риск развития варикозного расширения вен пищевода.
При приеме внутрь абсорбируется в тощей кишке за счет пассивной диффузии, а в подвздошной кишке посредством активного транспорта. Cmax достигается через 1–3 ч. Связывание с белками высокое (у здоровых добровольцев с белками связано по крайней мере 70% неконъюгированной УДХК). При систематическом приеме УДХК становится основной желчной кислотой в сыворотке крови и составляет около 48% общего количества желчных кислот в крови. Включается в систему желудочно-кишечной циркуляции. В печени УДХК связывается с глицином и таурином; образующиеся конъюгаты секретируются в желчь. Терапевтический эффект зависит от концентрации УДХК в желчи; на фоне терапии происходит дозозависимое увеличение ее доли в пуле желчных кислот до 50–75% (при суточных дозах 10–20 мг/кг). Проходит через плацентарный барьер. Выводится преимущественно с фекалиями, очень малое количество (менее 1%) — с мочой. Незначительное количество невсосавшейся УДХК в толстой кишке подвергается расщеплению бактериями (7-дегидроксилирование) до литохолевой кислоты, которая частично всасывается из толстой кишки, сульфатируется в печени и быстро выводится с фекалиями в виде сульфотилхолилглицинового или сульфотилхолилтауринового конъюгатов.
Применение вещества Урсодезоксихолевая кислота
Холестериновые камни в желчном пузыре, гепатит (хронический, в т.ч. атипичные формы хронического аутоиммунного, острый вирусный), неалкогольный стеатогепатит, токсические (в т.ч. алкогольные, лекарственные) поражения печени, первичный билиарный цирроз и муковисцидоз печени, первичный склерозирующий холангит, атрезия внутрипеченочных желчных путей, холестаз при парентеральном питании, дискинезия желчевыводящих путей, билиарный рефлюкс-гастрит и рефлюкс-эзофагит; хронический описторхоз; профилактика повреждений печени при использовании гормональных контрацептивов и цитостатиков.
Противопоказания
Гиперчувствительность, острые воспалительные заболевания желчного пузыря, желчных протоков и кишечника, полная обструкция желчных путей, обызвествленные желчные камни, цирроз печени в стадии декомпенсации, выраженные нарушения функции почек, поджелудочной железы.
Ограничения к применению
Детский возраст (соответствующих исследований холелитолитического эффекта УДХЛ от возраста у детей не проведено). Исследования у детей с холестатическими заболевания печени и атрезией желчных протоков не выявили специфических педиатрических проблем, которые ограничивали бы использование ЛС у детей.
Применение при беременности и кормлении грудью
При беременности возможно, если ожидаемый эффект терапии превышает потенциальный риск для плода (адекватных и строго контролируемых исследований безопасности применения у беременных женщин не проводили). Требуется осторожность при назначении кормящим женщинам (неизвестно, проникает ли ЛС в грудное молоко).
Побочные действия вещества Урсодезоксихолевая кислота
Диарея или запор, тошнота, боль в эпигастральной области и правом подреберье, кальцинирование желчных камней, повышение активности печеночных трансаминаз, аллергические реакции (высыпания и кожный зуд). При лечении первичного билиарного цирроза может наблюдаться преходящая декомпенсация цирроза печени, которая исчезает после отмены ЛС.
Взаимодействие
Алюминийсодержащие антациды, колестирамин и колестипол связывают урсодеоксихолевую кислоту в кишечнике, снижают ее всасывание и ослабляют эффективность. Гиполипидемические ЛС (особенно клофибрат), эстрогены, неомицин, прогестины могут увеличивать насыщение желчи холестерином и снижать способность УДХК растворять холестериновые желчные конкременты.
Пути введения
Внутрь.
Меры предосторожности вещества Урсодезоксихолевая кислота
При длительном (более 1 мес) лечении необходим ежемесячный контроль уровня печеночных трансаминаз, ЩФ, гамма-глутамилтрансферазы и билирубина в крови (особенно в первые 3 мес терапии). Эффективность лечения должна подтверждаться рентгенологическим исследованием и УЗИ желчевыводящих путей (каждые полгода). С целью профилактики рецидивов холелитиаза следует продолжать лечение еще несколько месяцев после растворения камней.
Во время лечения женщинам детородного возраста следует применять надежные методы контрацепции.
Особые указания
Позитивные результаты можно получить лишь при наличии чисто холестериновых (рентгенонегативных) желчных камней размером не более 15–20 мм, при сохраненной функции желчного пузыря и проходимости пузырного и общего желчного протоков.
Название
Урсосан®
Урсофальк
Урсодез®
Урдокса®
Эксхол®
Ливодекса®
Урсодезоксихолевая кислота
ГРИНТЕРОЛ®
Урсолив®
Холудексан
Урсодекс
Урсо
Экурохол
Урсором Ромфарм
Урсором® С
Урсоприм®
Урсомик®
Урсолит
Урдокса®
Урбихол
УРСОСАН® ФОРТЕ
Урсодиолизин
Урцевел
Урсодезоксихолевая кислота-ВЕРТЕКС
УРСОМАКС
