Почему диабет трудно лечить?

Современное течение заболеваний сопровождается признаками длительной дезадаптации организма в кардинально изменившихся условиях постиндустриального информационного мира.

Смена социальной парадигмы всеобщего блага на парадигму индивидуального благополучия привела

• ⇒к возрастанию в жизни современного человека темпа внешних притязаний,
• ⇒к дефициту времени для адаптации,
• ⇒игнорированию сигналов организма,
• ⇒сокращению времени отдыха и самореализации,
• ⇒отказу от традиционных профилактических методов сохранения здоровья.

Напряжение в организме сместилось с двигательного аппарата на психоэмоциональный

Мы вынуждены признать, что процессы урбанизации изменили состав воздуха, воды и питания, изменили характер взаимодействия организма с внешней средой. В организме исподволь истощаются пластические резервы целостной реакции, и накапливается энергетический дефицит. Можно говорить о постоянном углеводном пищевом «давлении», оказывающем влияние на все большую часть населения. Это происходит вследствие того, что люди в избытке потребляют углеводистую и жирную пищу и относительно мало белков.

В настоящее время показано, что не только гипергликемия вследствие сахарного диабета (СД), но и постпрандиальная (постпищевая) гликемия может играть важную роль в формировании условий для развития неинфекционных заболеваний человека, включая онкологические заболевания. Именно эти причины, на наш взгляд, приводят к эпидемическому росту заболеваемости СД.

Современная теория СД игнорирует саногенные механизмы регуляции организма, считая их патологическими, генетически детерминированными, работающими против адаптации. Большинство исследователей СД воспринимают заболевание как «сбой» системы гомеостаза, лечебные мероприятия направляются на искусственное (насильственное) восстановление его параметров.

В качестве критериев компенсации используются гомеостатические показатели здорового, а, следовательно, находящегося в других условиях жизнедеятельности организма. Нарушено целостное восприятие развития заболевания, акцент перенесен от изучения этиологии и физиологии сахарного диабета на анализ причин, приводящих к гипергликемии и уменьшению биологического действия инсулина.

Клиническая медицина уклонилась в сторону статистических и аналитических исследований, что привело к накоплению фрагментарных научных фактов.

Еще 30 лет назад численность больных СД в мире составляла около 30 миллионов больных, треть которых страдала СД 1 типа (СД1), среди причин смерти СД располагался на 17-ом месте. СД 2 типа (СД2) казался неопасным заболеванием, нуждающимся в коррекции диеты, физической активности и таблетированных препаратах.

Сегодня распространенность СД стремится к полумиллиарду больных, в
основном 2 типа, среди причин смерти СД 2 занял третье место после сердечно-сосудистых и онкологических заболеваний. Учитывая, что СД 2 увеличивает риск смерти от сосудистых катастроф в 6 раз, а от онкологии в 4 раза, то доминирующее влияние СД на общую смертность становится очевидным. В лечении СД2 стали широко применять препараты инсулина.

При изучении причин смерти и сопутствующей патологии по результатам аутопсий больных СД2 в возрасте 68-80 лет выявлена высокая распространенность патологии

• сердечно-сосудистой системы (ССС) − 94,37%,
• церебро-васкулярной болезни − 50,66%,
• дыхательной системы − 25,8%,
• избыточного веса и ожирения − 21,5%,
• желчнокаменной болезни − 19,86%,
• злокачественных новообразований − 16,2%,
• гиперплазии предстательной железы − 42,17%,
• гинекологической патологии − 10,5%,
• инфекционно-воспалительных поражений почек и мочевыводящих путей − 8,6%.

Риск смерти, обусловленный наличием СД, относится также к молодым больным с хорошим исходным состоянием ССС. Происходит угрожающее увеличение СД2 среди лиц молодого возраста, что по мнению экспертов в области СД и будет главной проблемой в течении данного заболевания в следующем десятилетии.

Чрезвычайно агрессивное в отношении сосудистых осложнений течение СД2, диагностированного в детском и подростковом возрасте, требует проведения своевременного, патогенетически обоснованного эффективного лечения.

Считается, что причиной СД являются генетические изменения, и тому обнаруживаются всё большие подтверждения. Принимая во внимание, что одним из основных путей адаптации организмов к изменяющимся условиям окружающей среды является регуляция экспрессии генов, генетические исследования никогда не будут безрезультатны. Генетический фатализм привел к тому, что поиск излечения СД заменен на управление течением заболевания, позволяющее отсрочить проявления осложнений.

Символом принято считать образ управления седоком повозки, влекомой тремя скакунами – диетой, физической активностью и лекарственной терапией.

Образом сложившегося на сегодняшний день положения в ведении больных СД может стать легенда о Фаэтоне, потерявшем управление повозкой Зевса, что привело к вселенскому коллапсу.
Сегодняшнее понимание патогенеза СД 2 складывается из следующих нарушений:
− Секреторная дисфункция β-клеток − замедление «раннего» прандиального выброса инсулина.
− Инсулинорезистентность (ИР) − снижении чувствительности и числа рецепторов инсулина (РИ).
− Гиперпродукция глюкозы печенью − гипергликемия натощак.
− Истощение продукции инсулина β-клетками и дефицит инсулина.

Несмотря на это, клиническое ведение пациентов СД не выявляет дефицита действия инсулина, но контролируется по уровню глюкозы, который не отражает эффективности инсулина. Гипергликемия при СД складывается из влияния октета механизмов, повышающих уровень глюкозы в ответ на системный энергетический запрос.

До 1990-х годов высказывались серьезные сомнения о том, стоит ли снижать
гликемию до нормального уровня, если ее умеренное повышение не сопровождается выраженными симптомами. Фундаментальными диабетологическими рандомизированными исследованиями DCCT (1983—1993 гг.) и UKPDS (1986—1998) была доказана польза снижения гликемии до недиабетического уровня.

Достижение гликемии, близкой к норме, стало рекомендуемой целью лечения. Лечение стало интенсифицироваться до цели. Доза инсулина стала беспредельной. Потребление инсулина в России одно из самых низких в мире — 39 единиц на душу населения, для сравнения
в Польше — 125 единиц,
в Германии — 200 единиц,
в Швеции — 257 единиц на душу населения.

Среднесуточная доза инсулина, которую вводят при лечении СД1 составляет 0,25-1,25 ЕД/кг массы тела, а при СД2 – 0,7-2,5 ЕД/кг.
Данные, полученные для медицинских служб Канады, устанавливают следующие целевые ежедневные дозировки инсулина гларгин для однократного введения в сутки и инсулина детемир для двукратного – 47,2 ЕД. и 80,4 ЕД. соответственно.

Исследования ACCORD, ADVANCE, VADT не выявили существенных преимуществ агрессивного гликемического контроля с позиций сердечно-сосудистого прогноза, несмотря на снижение рисков микрососудистых осложнений. Современным итогом интенсивной терапии СД стал метаболический парадокс: при достижении эугликемии на фоне лечения − микроциркуляторные повреждения сохраняются. Возникли серьезные опасения, что жесткий контроль за концентрацией HbA1c в плазме крови (в среднем на уровне около 7% и ниже) может ассоциироваться с ухудшением показателя выживаемости пациентов с сердечной недостаточностью (СН) независимо от их возраста, и, напротив, повышение уровня HbA1c у пациентов с СД и уже имевшейся манифестной СН сопровождается улучшением прогноза.

Очевидная выгода от интенсивного снижения уровня HbA1c в плазме крови все же отсутствует. Авторы консенсуса EASD 2012 по лечению СД2 попытались понемногу отойти от глюкоцентрической теории и заменить ее концепцией «персонифицированной медицины» − ожидаемый сахароснижающий эффект должен быть сбалансирован таким образом, чтобы оставаться удобным для пациента.

«Такое положение заставляет задуматься о том, что современная концепция СД2 несостоятельна.» Шмуэль Левит (Израиль, 2013) САХАРНЫЙ ДИАБЕТ 2 ТИПА: ВРЕМЯ ИЗМЕНИТЬ КОНЦЕПЦИЮ. Левит Ш., Филиппов Ю.И., Горелышев А.С. Сахарный диабет. 2013;(1):91-102.

Ниже представлены сведения о последствиях интенсивного контроля сахара изложенные в мета-анализах 2017 года.

• Интенсивная терапия и быстрое снижение сахара повышает риск повреждения сетчатки глаз  https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29217386
• Гипогликемия, как маркер более отрицательных клинических исходов, показана в исследованиях, выявивших увеличение смертности у пациентов с интенсивной гликемической терапией. Одной из причин гипогликемии называют уменьшение аппетита и уровня потребления пищи пациентами.  интенсивная терапия в два раза повышает уровень креатинина и необходимость диализа. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29209216
•  среди пациентов с СД 1 отмечается рост избыточного веса и ожирения, что связывают с инсулинорезистентностью, которая, особенно во время полового созревания, сильно повышает риск сердечно-сосудистых заболеваний. Роль metformin в качестве дополнения к текущей интенсивной терапии инсулином у диабетиков 1-го типа приводит к повышенному риску желудочно-кишечных побочных эффектов и увеличению риска гипогликемии.  https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29139080
• интенсивная терапия инсулином повысила уровень гипогликемии и увеличение зоны инфаркта мозга. Гипогликемия, подобно гипергликемии, является фактором риска для более худших результатов при остром ишемическом инсульте, способствуя геморрагической трансформации. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29134928
• Умеренная рецидивирующая гипогликемия часто встречается у пациентов с СД1, которые подвергаются интенсивной терапии инсулином, увеличивая риск тяжелой гипогликемии, усугубляла окислительный повреждение и гибель нейронов в теменной коре, полосатом теле и в основном в гиппокамп. Эти изменения коррелировали со значительным дефицитом пространственной и контекстной памяти.  Эти результаты показывают, что даже умеренная гипогликемия повышает уязвимость мозга к острой гипогликемии. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29047291
• Результаты исследований показывают, что инсулин гларгин, три различных ингибитора дипептидилпептидазы-4 (DPP-4) (саксаглиптин, алоглиптин и ситаглиптин) и ликсисенатид (агонист рецептора глюкагона, такого как пептид-1) не оказывают существенной разницы на сердечно-сосудистые исходы при сравнении с обычной терапией или плацебо. В последние два десятилетия уравнение «диабет равно инфаркту миокарда» способствовало развитию профилактической терапии факторов риска развития диабета. Применение статинов и аспирина улучшало результат лечения по сравнению с терапией без них. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28895030
• Инсулин предпочтительно вводят пациентам с серьезным воздействием, вызванном диабетом и сердечно-сосудистым риском. Тем не менее, назначение инсулина при выписке был связан с увеличением смертности от всех причин после обширных корректировок для пациентов. Эти результаты свидетельствуют о возможных внутренних вредных последствиях инсулина у пациентов с высоким риском развития диабета после инфаркта миокарда.https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28691497
• Увеличение веса связано с интенсивной терапией инсулином. Уровень избыточного веса и ожирения у людей с СД1 выше, чем у населения в целом, а распространенность растет. Страх гипогликемии является серьезным препятствием для участия в физической активности. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28660565
• Тяжело переносят даже минимальные физические нагрузки больные с синдромом хронической передозировки инсулина. Любое физическое напряжение у них провоцирует гипогликемические состояния со всеми вытекающими последствиями; постгипогликемической гипергликемией и кетозом
• Эпидемиологические доказательства связи между СД2, ожирением и онкологическими заболеваниями вызвали повышенный интерес к тому, что некоторые сахароснижающие препараты могут повышать восприимчивость к раку. Продолжительная инсулинотерапия СД в большей степени предрасполагает к развитию опухолей, чем применение метформина.

Множество исследований (ACCORD, ADVANCE, VADT) заставляют нас задуматься о том, что современная концепция СД2 несостоятельна.
Ни одно из этих исследований не выявило существенных преимуществ агрессивного гликемического контроля с позиций сердечно-сосудистого прогноза, несмотря на снижение рисков микрососудистых осложнений (консенсус EASD по лечению СД2 (2012). «Создается впечатление, что авторы пытаются понемногу отойти от глюкоцентрической теории и заменить ее концепцией «персонифицированной медицины» — ожидаемый сахароснижающий эффект должен быть сбалансирован таким образом, чтобы оставаться удобным для пациента. «Что-то не так с нашим представлением о СД?» – в наши дни эта мысль становится все более очевидной

Правило 5 отрицаний

• «Нет»:каскадному наращиванию фармакотерапии у полнеющих пациентов;
• «Нет»:набору массы тела при любой разновидности лечения;
• «Нет»:гипогликемизирующим препаратам и ТЗД (предпочтение антигипергликемическим средствам);
• «Нет»:хронической инсулинотерапии у пациентов с морбидным ожирением;
• «Нет»:сверхфизиологическим дозам инсулина, которые вводят больным (более 0,5–0,6 ЕД/кг массы тела в сутки).

Сегодня каждый эндокринолог – участник разгорающейся диабетологической «революции»

В этой связи, вероятно, нет необходимости изменять имеющиеся рекомендации по лечению СД в направлении ужесточения требований к достижению более низкого уровня HbA1c, чем это принято в настоящее время

Показатели смертности выше при увеличения дозы инсулина более 25 ЕД в сутки.

Существуют серьезные опасения, что жесткий контроль за концентрацией HbA1c в плазме крови (в среднем на уровне около 7% и ниже) может ассоциироваться с ухудшением показателя выживаемости пациентов с сердечной недостаточностью независимо от их возраста
повышение уровня HbA1c у пациентов с СД и уже имевшейся манифестной сердечной недостаточностью сопровождается улучшением прогноза

Люди с СД2, которые принимают инсулин умирают раньше, чем люди с СД2, которые не принимают инсулин.

При сахарном диабете 2 типа (СД2) максимальная концентрация инсулина вдвое выше, чем в нормогликемических лиц без ожирения, при прогрессировании заболевания, уровень базальной секреции инсулина продолжать расти. Если у здоровых людей и больных с СД1 концентрация иммунно-реактивного инсулина (ИРИ) после внутривенного введения инсулина увеличивалась в 1,5-2,0 раза, атеросклерозом – в 3,5 раза по сравнению с исходным уровнем, то у больных с СД2 содержание ИРИ увеличивалось в 8-10 раз.

Рассмотрение гиперинсулинемии в качестве первоначальной первопричины СД2 находит все больше сторонников. Становится очевидным, что сахарный диабет обусловлен избыточным действием инсулина на клетки организма.

Barbara E. Corkey в Banting Lecture 2011 года назвала базальную гиперинсулинемию (ГИ) основной причиной ИР, ожирения и диабета.

Причины гиперинсулинемии множество, например, – пищевые стимуляторы секреции инсулина. Аспартам, сукралоза и, особенно, сахарин и железо увеличивают базальную и стимулированную секрецию инсулина не меньше, чем глюкоза. Повышенные фоновые уровни инсулина экологически индуцированы, накладываются на восприимчивый генетический фон.

Другой причиной увеличения уровня инсулина в крови может быть связано с токсическим действием на инсулоциты, например пищевых и экологических нитрозаминов.

Существуют доказательства того, что гиперсекреция инсулина может предшествовать и вызывать ИР. Например, грызуны, которым вводился инсулин с помощью имплантированных мини-помп, становились гиперинсулинемическими и инсулинорезистентными с нарушением толерантности к глюкозе. Кроме того, в клинических исследованиях, ингибирование ГИ диазоксидом у тучных людей приводит к потере веса и уменьшает уровни инсулина без ущерба толерантности к глюкозе. Эти исследования подтверждают, что ГИ может приспособительно привести к ИР и снижению секреции инсулина у гиперинсулинемических лиц.

В 2015 году C. J. Nolan с соавторами выпустили работу, в которой подвергнута сомнению догма о том, что инсулинорезистентность (ИР) в первую очередь вредна для организма и с ней необходимо вести непримиримую борьбу любой ценой. Авторы

признают, что ИР является физиологическим механизмом, который защищает критические ткани сердечно-сосудистой системы от индуцированной питательными веществами травмы. Этим они объясняют высокую степень риска подгруппы пациентов, набирающих вес, на фоне интенсификации сахароснижающей терапии. Утверждается, что стремление снизить плазменные уровни глюкозы, особенно при интенсивной инсулинотерапии, возможно, вредны. В качестве аргументации формулируется следующее: снижение гликемии, которое происходит за счет преодоления ИР, поставляет еще больше питательных веществ в уже перегруженные ткани, что может парадоксально усилить метаболические повреждения в критических тканях.

Вводится понятие “инсулин-индуцированной метаболический стресс” у тучных пациентов с сахарным диабетом 2 типа (СД2) с различным уровнем метаболического контроля позволяет правдоподобно объяснить негативные результаты крупных клинических испытаний СД2. Суточные, сезонные, возрастные, связанные с беременностью, болезнями, колебания потребления пищи и расхода энергии требуют гомеостатической универсальности, в том числе способности изменять чувствительность к инсулину, что позволяет межтканевой мембране оптимизировать переменный приток питательных веществ.

Например, в ответ на их краткосрочный избыток, скелетная и сердечная мышцы становятся временно инсулинрезистентными, физиологическая адаптация способствует перенаправлению избытка питательных веществ в жировую ткань для хранения.

Чрезмерное действие инсулина губительно для кардиопротекции при ишемическом прекондиционировании и может объяснить провал диабетического миокарда в условиях перфузии. Кроме того, это может иметь значение повышения содержания гликогена в сердце до развития длительного ишемического события, эффект избыточного действия инсулина в увеличении повреждений сердца с помощью механизма питательной токсичности. Индукционная ИР, становясь все более хронической, призвана защитить важные тканей от индуцированной избытком питательных веществ дисфункции.

Заболевание управляется страхом, действительная угроза игнорируется в угоду идеальным показателям сахара.  Условия при которых сахарный диабет обусловлен с ухудшением жизнеспособности организма начались с 90-х годов, когда интенсивная инсулинотерапия до целей здоровых людей стала широко внедряться в медицинской практике.