В случае с инсулином мы имеем дело с палкой о двух концах. Если его применять правильно — это благо, а если неправильно – это опасность для больного» Дж. Хэрроп (первое пособие по инсулинотерапии 1924)
Было предложено множество идей, разработок и препаратов, проходивших различные фазы клинических испытаний. Были исследованы пульмонарный, назальный, буккальный, пероральный, трансдермальный, окулярный, ректальный, вагинальный и др. пути доставки инсулина.
Способы доставки инсулина:
- Подкожные
- Накожные
- Ингаляционные
- Буккальные (защечные)
- Оральные
- Назальные
- Конъюнктивальные
- Искусственная поджелудочная железа
Подкожные инъекции
Обычным способом инсулиновой терапии являются подкожные инъекции с использованием стандартных шприцов и игл. Инъекционное введение не позволяет имитировать естественное изменение уровня инсулина в крови.
В среднем за свою жизнь больные диабетом первого типа получают около 80000 инъекций
Альтернативой являются безыгольные инжекторы инсулина. Эти устройства под высоким давлением вдавливают инсулин под кожу. Несмотря на то, что безыгольные инжекторы представляются идеальным решением, некоторые люди, страдающие сахарным диабетом, считают, что их применение является более болезненным, чем использование игл.
Современные приборы имеют небольшую массу, а по размерам сравнимы с пейджером. Инсулин подается в организм человека через специальные гибкие тонкие шланги (катетеры с канюлей на конце). Посредством этих трубок резервуар внутри помпы, наполненный инсулином, соединяется с подкожной жировой клетчаткой.
Подкожное введение инсулина не физиологично!
У здорового человека период полужизни инсулина около 4 минут. После всасывания эффект инсулина короткого действия удлиняется примерно в 10 раз (до 40 минут). инсулина продолжительного действия — до нескольких часов.
Из-за задержки в абсорбции инсулина после введения возможно избыточно высокое содержание гормона в крови между приемами пищи и, как следствие, гиперинсулинемия.
При подкожном введении инсулина он вначале проходит по большому и малому кругам кровообращения и лишь затем по печеночным артериям достигает мишени — гепатоцитов.
Для достижения физиологической концентрации инсулина в печени необходим гораздо более высокий уровень инсулина в периферической крови, чем это бывает у здорового человека. Иначе развивается жировой гепатоз. Но при высокой дозе развивается ожирение.
Клиническая эффективность инсулина зависит не только и, может быть, не столько от характеристик препаратов как таковых, но и — в огромной степени! –
от многочисленных факторов, связанных с обращением с препаратами
и техникой введения
Существует форма инсулинорезистентности, когда еще большая часть введенной дозы инсулина подвергается деградации в подкожной клетчатке. В таком случае требуются астрономические количества инсулина. Её можно диагностировать по различию в сахароснижающем действии ИКД при подкожном и внутривенном введении.
Более 80% введенного ИКД проходит прямо в кровеносные капилляры, и лишь очень небольшая и непостоянная часть его попадает в кровоток через лимфатические пути.
Накожные, трансдермальные способы
Включение инсулина в липосомы не улучшало трансдермальный транспорт инсулина из-за размера самих липосом, не позволяющего проникать через тонкие поры (< 30 нм) внешнего слоя кожи. При применении трансферосом с инсулином, Transfusulin®, скорость доставки составила около 50 % по сравнению с инъекционным введением. Системное снижение уровня глюкозы наблюдалось не менее 16 ч после однократного неинвазивного накожного введения инсулина в трансферосомах.
Пластырь U-Strip для трансдермальной доставки инсулина. Компания Transdermal Specialties разработала систему доставки инсулина с помощью платформы U-Strip – специального пластыря, который с помощью чередуемых ультразвуковых волн расширяет поры кожи и таким образом доставляет крупные молекулы лекарственных средств в кровоток. Сегодня проводятся клинические исследования этого устройства среди пациентов больных сахарным диабетом первого и второго типов. Новая платформа совместима с глюкометрами на базе смартфонов. Transdermal Specialties надеется получить одобрение FDA и вывести свою систему на рынок в 2014 году.
Инсулин с трансдермальным путем введения с системой доставки PassPort (Altea Therapeutics). Продукт этой компании АТ-1391 – система, которая представляет собой набор из сети тонких волокон и “кармана”, содержащего инсулин. Он фиксируется с помощью наклейки. Автономный портативный источник электрических импульсов при кратковременном контакте с наклейкой посылает серию разрядов, энергия передается на волокна, а затем – в определенные участки кожи. В результате этого безболезненно удаляется небольшое количество мертвых клеток эпидермиса, достаточное для того, чтобы облегчить проникновение активных молекул в слой кожи, не достигая болевых рецепторов. В образовавшиеся микроскопические каналы проникают молекулы инсулина. система PassPort позволяет поддерживать постоянный базальный уровень инсулина на протяжении длительного времени. “Карман” с лекарственным веществом можно накладывать на кожу на необходимый период (до нескольких дней), открытые поры кожи закрываются вскоре после его снятия.
Для повышения проницаемости трансдермального инсулина исследовался катодный ионофорез. Количество доставляемого инсулина оказалось недостаточным для поддержания нормального уровня глюкозы у больных, безопасность длительного применения метода не была доказана. Использование раствора инсулина или смеси с гидрогелем у животных и людей продемонстрировало снижение уровня глюкозы в крови.
Ингаляционные способы
Первым коммерческим препаратом ингаляционного инсулина стал Exubera
Хотя Exubera был первым ингаляционным инсулином, и ожидалось, что он предлагает удобную альтернативу ежедневным инъекциям, продукт не пользовался популярностью у больных. Компания-производитель потратила значительные суммы на рекламу препарата для повышения спроса, но не преуспела в этом. Препарат был отозван с рынков США и Европы из-за слабого спроса в третьем квартале 2007 года. В январе 2008 года крупнейший производитель инсулина в мире, компания Novo Nordisk A/S, объявила о прекращении разработки собственных версий ингаляционного инсулина, известных как AERx iDMS-ингаляционная система инсулина. Аналогично в марте 2008 года Eli Lilly and Company прекратила попытки разработки своего препарата Air Insulin. На данный момент лишь компания MannKind Corporation по-прежнему оптимистично смотрит на перспективы создания ингаляционного препарата.Ингаляционный инсулин является результатом работы компаний Aerogen и Dance Pharmaceuticals. Их устройство – карманного формата. Разработчики надеются получить одобрение FDA в 2016 году.
Буккальные (защечные) способы
Изучение фармакокинетики спрея для буккальной (защечной) доставки на пациентах с диабетом первого типа не выявило достоверного различия в уровне глюкозы, инсулина и C-пептида в плазме крови по сравнению с инъекционным введением.
Инсулин в виде спрея проходил слизистую щек за счет соевого лецитина и пропандиола. Результаты экспериментов на крысах и кроликах показали, что доставка инсулина через буккальную слизистую является удачной альтернативой инъекциям инсулина.
Пероральный инсулин
При разработке пероральной формы инсулина исследовались различные подходы, увеличивающие биодоступность инсулина: разнообразные покрытия, полимерные микрочастицы, липосомы, смешанные мицеллы, множественные эмульсии, микроэмульсии, микросферы, гидрогели, место-специфичные системы доставки, усилители проницаемости эпителия и абсорбции, ингибиторы ферментов, модификация химической структуры инсулина и др. Для перорального использования предлагалось использование матриксных таблеток с инсулином, получаемых компрессией или гранулированием.
Пероральный инсулин Eligen (Emisphere Technologies) характеризовался быстрым нарастанием концентрации препарата в плазме крови с последующим снижением уровня глюкозы крови. Начало действия инсулина Eligen было более быстрым и его концентрации в крови более высокими, чем инъекционных инсулинов.
Пероральный инсулин Оralyn (Generex Biotechnology) является инновационным продуктом и представляет собой инсулин в виде жидкого аэрозоля, который с помощью специального устройства RapidMist попадает в ротовую полость, быстро всасывается и поступает в системный кровоток. Этот пероральный инсулин уже поступил в продажу в Эквадоре, был одобрен для продажи в Индии в 2007 г. и находится на разных стадиях клинических испытаний в других странах ми ра. III фаза клинического исследования Оralyn начата в США, Канаде, России, Украине, Румынии, Болгарии и Польше. По результатам проведенных исследований, гипогликемическая эффективность спрея Oralyn была сопоставима с таковой обычного инъекционного инсулина у больных СД 1-го типа, получавших лечение инсулином гларгином дважды в день в качестве базисной терапии.
Пероральный инсулин HIM-2 (Nobex).Всасываясь через кишечную стенку, инсулин HIM-2 проходит тот же путь и активирует те же механизмы, необходимые для регуляции содержания глюкозы в крови, что и инсулин, в норме синтезируемый поджелудочной железой.
В последние годы реализован ряд более или менее удачных попыток создания пер орального инсулина, заключенного в липосомы. К ним относится пероральный инсулин Capsulin. Исследования показали, что применение такого инсулина дважды в день в течение 10 дней улучшает контроль гликемии, не увеличивая при этом риск развития гипогликемических состояний.
Назальный способ доставки инсулина
Фармакокинетический профиль доставляемого назально инсулина близок к внутривенному введению и позволяет имитировать естественный «пульсирующий» профиль секреции инсулина. данный способ доставки неприменим при заложенности носа и рините. Насморк также ухудшает доступность инсулина за счет сокращения времени пребывания в носовой полости.
На стадии клинических испытаний находился инсулин с назальным путем введения фирмы Bentley. Проводились исследования с участием 6 центров Индии и общим количеством участников 80 человек.
Окулярные, конъюнктивальные способы
Глазные капли инсулина
Раствор для глазных капель может обеспечить введение ограниченного количества инсулина.
Примером разработки системы окулярной доставки инсулина может служить работа Xuan B. и др. по исследованию глазных капель гормона.
Перспективным вспомогательным веществом для разработки окулярной системы доставки инсулины является хитозан
Искусственная поджелудочная железа
В университете штата США Иллинойс Теджал Десаи изобрел имплантируемую капсулу, внутри находятся живые бета-клетки поджелудочной железы, которые непрерывно синтезируют инсулин. Капсула заключена в силиконовый чехол, покрытый отверстиями диаметром в семь миллионных долей миллиметра. Поры такого размера свободно пропускают внутрь капсулы кислород и питательные вещества, однако задерживают иммунные лимфоциты, которые могли бы атаковать и уничтожить ее содержимое.
Компания Animas, являющаяся подразделением Johnson & Johnson’s, разработала и даже провела два клинических исследования применимости своего прибора – искусственной поджелудочной железы. Новое устройство призвано вести непрерывный мониторинг концентрации глюкозы в крови и производить доставку инсулина, а также заменять природную функцию регулирования уровня сахара. В ходе первого исследования прибор показал максимальную безопасность для организма.
Восстановление пула В-клеток за счет мезенхимальных стромальных клеток
Технологии будущего. Генные сети в лечении сахарного диабета
Список литературы:
- Печенкин Михаил Александрович МУЛЬТИФУНКЦИОНАЛЬНЫЕ ПОЛИЭЛЕКТРОЛИТНЫЕ МИКРОЧАСТИЦЫ ДЛЯ ПЕРОРАЛЬНОЙ ДОСТАВКИ РЕКОМБИНАНТНЫХ ИНСУЛИНОВ. https://www.researchgate.net/publication/ 242021492_MULTIFUNKCIONALNYE_POLIELEKTROLITNYE_MIKROCASTICY_DLA_PERORALNOJ_DOSTAVKI_REKOMBINANTNYH_INSULINOV
- Самые перспективные системы доставки инсулина http://www.clinical-pharmacy.ru/digest/new-lekarstva/1920-samye-perspektivnye-sistemy-dostavki-insulina.html
- Манешина О. А., Ерофеева С. Б., Леонова М. В. Новые инъекционные формы инсулинов // Лечебное дело. 2011. №3. URL: http://cyberleninka.ru/article/n/novye-neinektsionnye-formy-insulinov (дата обращения: 21.02.2018).
file:///C:/Users/1970/Downloads/novye-neinektsionnye-formy-insulinov.pdf - Зубаерова Д.Х., Ларионова Н.И. НЕИНВАЗИВНЫЕ СИСТЕМЫ ДОСТАВКИ ИНСУЛИНА Биомедицинская химия 2008. -N 3. -С.249-265. file:///C:/Users/1970/Downloads/pbmc20085403249.pdf
