Сахарный диабет обусловлен избыточным действием инсулина на клетки организма. В этой статье я  рассматриваю современные и исторические сведения о интенсивной инсулинотерапии, причинах, клинических проявлениях и последствиях. Изучив факты, собранные воедино в этой статье, Вы узнаете о ведущихся многие годы в разных уголках земли исследованиях причин развития сахарного диабета.

Мог ли подумать изобретатель антибиотиков, первооткрыватель пеннициллина,  Александр Флеминг, что безконтрольное применение антибиотиков приведет к перерождению собственной микрофлоры, развитию резистентности микробов к их воздействию, приведет к эпидемии грибковых заболеваний. Мог ли подумать Фредерик Бантинг, осмелившийся впервые перейти от биологических исследований к клиническому применению инсулина, подумать, что интенсификация инсулинотерапии будет меньше чем через 100 лет иметь такие катастрофические последствия.  Хотя известный врач — диабетолог Эллиот Джослин писал уже на заре инсулинотерапии:

«Инсулин — лекарство для умных, а не для дураков, будь то врачи или пациенты».

"Как часто бывает при появлении новых терапевтических средств, в случае с инсулином мы имеем дело с палкой о двух концах. Если применять его правильно — это благо, а если неправильно — это опасность для больного! Дж. Хэрроп (пособие по инсулинотерапии 1924 г.)

Среднесуточная доза инсулина, которую вводят при лечении СД1 составляет 0,25-1,25 ЕД/кг массы тела, а при СД2 – 0,7-2,5 ЕД/кг.
Последние данные, полученные для медицинских служб Канады, устанавливают следующие целевые ежедневные дозировки инсулина гларгин для однократного введения в сутки и инсулина детемир для двукратного – 47,2 ЕД. и 80,4 ЕД. соответственно.
[Guillermin A-L., Samyshkin Y., Wrigght D., Nguyen T. Modeling the lifetime costs of insulin glargine and insulin detemir in type 1 and type 2 diabetes patients in Canada: a meta-analysis and cost-minimization analysis // J Med Econom. 2011; 14 (2):207-216]

Кроме них вводится столько же инсулина короткого действия

Потребление инсулина в России одно из самых низких в мире — 39 единиц на душу населения, для сравнения
в Польше — 125 единиц,
в Германии — 200 единиц,
в Швеции — 257 единиц на душу населения.

Ниже представлены сведения о последствиях интенсивного контроля сахара изложенные в мета-анализах 2017 года.

• Интенсивная терапия и быстрое снижение сахара повышает риск повреждения сетчатки глаз  https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29217386
• Гипогликемия, как маркер более отрицательных клинических исходов, показана в исследованиях, выявивших увеличение смертности у пациентов с интенсивной гликемической терапией. Одной из причин гипогликемии называют уменьшение аппетита и уровня потребления пищи пациентами.  интенсивная терапия в два раза повышает уровень креатинина и необходимость диализа. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29209216
•  среди пациентов с СД 1 отмечается рост избыточного веса и ожирения, что связывают с инсулинорезистентностью, которая, особенно во время полового созревания, сильно повышает риск сердечно-сосудистых заболеваний. Роль metformin в качестве дополнения к текущей интенсивной терапии инсулином у диабетиков 1-го типа приводит к повышенному риску желудочно-кишечных побочных эффектов и увеличению риска гипогликемии.  https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29139080
• интенсивная терапия инсулином повысила уровень гипогликемии и увеличение зоны инфаркта мозга. Гипогликемия, подобно гипергликемии, является фактором риска для более худших результатов при остром ишемическом инсульте, способствуя геморрагической трансформации. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29134928
• Умеренная рецидивирующая гипогликемия часто встречается у пациентов с СД1, которые подвергаются интенсивной терапии инсулином, увеличивая риск тяжелой гипогликемии, усугубляла окислительный повреждение и гибель нейронов в теменной коре, полосатом теле и в основном в гиппокамп. Эти изменения коррелировали со значительным дефицитом пространственной и контекстной памяти.  Эти результаты показывают, что даже умеренная гипогликемия повышает уязвимость мозга к острой гипогликемии. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29047291
• Результаты исследований показывают, что инсулин гларгин, три различных ингибитора дипептидилпептидазы-4 (DPP-4) (саксаглиптин, алоглиптин и ситаглиптин) и ликсисенатид (агонист рецептора глюкагона, такого как пептид-1) не оказывают существенной разницы на сердечно-сосудистые исходы при сравнении с обычной терапией или плацебо. В последние два десятилетия уравнение «диабет равно инфаркту миокарда» способствовало развитию профилактической терапии факторов риска развития диабета. Применение статинов и аспирина улучшало результат лечения по сравнению с терапией без них. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28895030
• Инсулин предпочтительно вводят пациентам с серьезным воздействием, вызванном диабетом и сердечно-сосудистым риском. Тем не менее, назначение инсулина при выписке был связан с увеличением смертности от всех причин после обширных корректировок для пациентов. Эти результаты свидетельствуют о возможных внутренних вредных последствиях инсулина у пациентов с высоким риском развития диабета после инфаркта миокарда.https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28691497
• Увеличение веса связано с интенсивной терапией инсулином. Уровень избыточного веса и ожирения у людей с СД1 выше, чем у населения в целом, а распространенность растет. Страх гипогликемии является серьезным препятствием для участия в физической активности. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28660565
• Тяжело переносят даже минимальные физические нагрузки больные с синдромом хронической передозировки инсулина. Любое физическое напряжение у них провоцирует гипогликемические состояния со всеми вытекающими последствиями; постгипогликемической гипергликемией и кетозом
• Эпидемиологические доказательства связи между СД2, ожирением и онкологическими заболеваниями вызвали повышенный интерес к тому, что некоторые сахароснижающие препараты могут повышать восприимчивость к раку. Продолжительная инсулинотерапия СД в большей степени предрасполагает к развитию опухолей, чем применение метформина.

Рак при сахарном диабете

• результаты исследования NICESUGAR (Normoglycemia in Intensive Care EvaluationSurvival Using Glucose Algorithm Regulation trial), включившего
  6100 пациентов хирургических и терапевтических отделений интенсивной терапии, в целом свидетельствуют о более низкой выживаемости пациентов, получавших интенсивную инсулинотерапию [McMulin J., Brozek J., McDonald E. et al. Lowering of glucose in critical care: a randomized pilot trial. J.Crit. Care 2007; 22 (2): 112—118.].

Ниже привожу работы ученых по обсуждаемой теме

САХАРНЫЙ ДИАБЕТ 2 ТИПА: ВРЕМЯ ИЗМЕНИТЬ КОНЦЕПЦИЮ. Левит Ш., Филиппов Ю.И., Горелышев А.С. Сахарный диабет. 2013;(1):91-102.

Множество исследований (ACCORD, ADVANCE, VADT) заставляют нас задуматься о том, что современная концепция СД2 несостоятельна.
Ни одно из этих исследований не выявило существенных преимуществ агрессивного гликемического контроля с позиций сердечно-сосудистого прогноза, несмотря на снижение рисков микрососудистых осложнений
(консенсус EASD по лечению СД2 (2012). «Создается впечатление, что авторы пытаются понемногу отойти от глюкоцентрической теории и заменить ее концепцией «персонифицированной медицины» — ожидаемый сахароснижающий эффект должен быть сбалансирован таким образом, чтобы оставаться удобным для пациента. «Что-то не так с нашим представлением о СД?» – в наши дни эта мысль становится все более очевидной

Правило 5 отрицаний

«Нет»:каскадному наращиванию фармакотерапии у полнеющих пациентов;
«Нет»:набору массы тела при любой разновидности лечения;
«Нет»:гипогликемизирующим препаратам и ТЗД (предпочтение антигипергликемическим средствам);
«Нет»:хронической инсулинотерапии у пациентов с морбидным ожирением;
«Нет»:сверхфизиологическим дозам инсулина, которые вводят больным (более 0,5–0,6 ЕД/кг массы тела в сутки).

Сегодня каждый эндокринолог – участник разгорающейся диабетологической «революции»

Cefalu W.T. Glycemic targets and cardiovascular disease. N. Engl. J. Med. 2008; 358: 2633–2635.

Очевидная выгода от интенсивного снижения уровня HbA1c в плазме крови все же отсутствует. В этой связи, вероятно, нет необходимости изменять имеющиеся рекомендации по лечению СД в направлении ужесточения требований к достижению более низкого уровня HbA1c, чем это принято в настоящее время

Gamble JM1, Chibrikov E2, Twells LK3, Midodzi WK4, Young SW2, MacDonald D5, Majumdar SR6. Association of insulin dosage with mortality or major adverse cardiovascular events: a retrospective cohort study. Lancet Diabetes Endocrinol. 2016 Nov 16. pii: S2213—8587 (16) 30316-3.

Показатели смертности выше при увеличения дозы инсулина

Доза инсулина, единиц в день	<25	от 25 до <50	от 50 до <75	от 75 до <100	100 единиц в день
Смертность, на 1000 человеко-лет	46	39	27	32
С поправкой на базовых ковариатами, показатели смертности	референтная группа	1 ,41 [95% ДИ 1, 12-1 ,78];	1 ,37 [1,04-1,80];	1 ,85 [1,35-2,53];	2 ,16 [1, 58-2,93].
р> 0 · 05 для всех; средняя скорость 31 смертей на 1000 человеко-лет [95% ДИ 29 -33]).

Eshaghian S., Horwich T.B., Fonarow G.C. An unexpected inverse relationship between HbA1c levels and mortality in patients with diabetes and advanced systolic heart failure. Am Heart J. 2006; 151 (1): 91.

Существуют серьезные опасения, что жесткий контроль за концентрацией HbA1c в плазме крови (в среднем на уровне около 7% и ниже) может ассоциироваться с ухудшением показателя выживаемости пациентов с сердечной недостаточностью независимо от их возраста
повышение уровня HbA1c у пациентов с СД и уже имевшейся манифестной сердечной недостаточностью сопровождается улучшением прогноза

Adler AI1. Guilt, or guilt by association? Insulin therapy in type 2 diabetes and death. Lancet Diabetes Endocrinol. 2016 Nov 16. pii: S2213—8587 (16) 30394-1. doi: 10.1016/S2213—8587 (16) 30394-1.

Люди с СД2, которые принимают инсулин умирают раньше, чем люди с СД2, которые не принимают инсулин

При сахарном диабете 2 типа (СД2) максимальная концентрация инсулина вдвое выше, чем в нормогликемических лиц без ожирения, при прогрессировании заболевания, уровень базальной секреции инсулина продолжать расти. Если у здоровых людей и больных с СД1 концентрация иммунно-реактивного инсулина (ИРИ) после внутривенного введения инсулина увеличивалась в 1,5-2,0 раза, атеросклерозом – в 3,5 раза по сравнению с исходным уровнем, то у больных с СД2 содержание ИРИ увеличивалось в 8-10 раз.

Рассмотрение гиперинсулинемии в качестве первоначальной первопричины СД2 находит все больше сторонников. Становится очевидным, что сахарный диабет обусловлен избыточным действием инсулина на клетки организма.

Barbara E. Corkey в Banting Lecture 2011 года назвала базальную гиперинсулинемию (ГИ) основной причиной ИР, ожирения и диабета. Причины гиперинсулинемии множество, например, – пищевые стимуляторы секреции инсулина. Аспартам, сукралоза и, особенно, сахарин и железо увеличивают базальную и стимулированную секрецию инсулина не меньше, чем глюкоза. Повышенные фоновые уровни инсулина экологически индуцированы, накладываются на восприимчивый генетический фон. Другой причиной увеличения уровня инсулина в крови может быть связано с токсическим действием на инсулоциты, например пищевых и экологических нитрозаминов. Существуют доказательства того, что гиперсекреция инсулина может предшествовать и вызывать ИР. Например, грызуны, которым вводился инсулин с помощью имплантированных мини-помп, становились гиперинсулинемическими и инсулинорезистентными с нарушением толерантности к глюкозе. Кроме того, в клинических исследованиях, ингибирование ГИ диазоксидом у тучных людей приводит к потере веса и уменьшает уровни инсулина без ущерба толерантности к глюкозе. Эти исследования подтверждают, что ГИ может приспособительно привести к ИР и снижению секреции инсулина у гиперинсулинемических лиц.

Corkey B.E. Diabetes: Have We Got It All Wrong? Insulin hypersecretion and food additives: cause of obesity and diabetes? // Diabetes Care. 2012. №35 (12). Р. 2432–2437. DOI: 10.2337/dc12-0825.

Pories W.J., Dohm G.L. Diabetes: Have We Got It All Wrong? Hyperinsulinism as the culprit: surgery provides the evidence // Diabetes Care. 2012. №35 (12). Р. 2438–2442. DOI: 10.2337/dc12-0684.

В 2015 году C. J. Nolan с соавторами выпустили работу, в которой подвергнута сомнению догма о том, что инсулинорезистентность (ИР) в первую очередь вредна для организма и с ней необходимо вести непримиримую борьбу любой ценой. Авторы признают, что ИР является физиологическим механизмом, который защищает критические ткани сердечно-сосудистой системы от индуцированной питательными веществами травмы. Этим они объясняют высокую степень риска подгруппы пациентов, набирающих вес, на фоне интенсификации сахароснижающей терапии. Утверждается, что стремление снизить плазменные уровни глюкозы, особенно при интенсивной инсулинотерапии, возможно, вредны. В качестве аргументации формулируется следующее: снижение гликемии, которое происходит за счет преодоления ИР, поставляет еще больше питательных веществ в уже перегруженные ткани, что может парадоксально усилить метаболические повреждения в критических тканях. Вводится понятие “инсулин-индуцированной метаболический стресс” у тучных пациентов с сахарным диабетом 2 типа (СД2) с различным уровнем метаболического контроля позволяет правдоподобно объяснить негативные результаты крупных клинических испытаний СД2. Суточные, сезонные, возрастные, связанные с беременностью, болезнями, колебания потребления пищи и расхода энергии требуют гомеостатической универсальности, в том числе способности изменять чувствительность к инсулину, что позволяет межтканевой мембране оптимизировать переменный приток питательных веществ. Например, в ответ на их краткосрочный избыток, скелетная и сердечная мышцы становятся временно инсулинрезистентными, физиологическая адаптация способствует перенаправлению избытка питательных веществ в жировую ткань для хранения. Чрезмерное действие инсулина губительно для кардиопротекции при ишемическом прекондиционировании и может объяснить провал диабетического миокарда в условиях перфузии. Кроме того, это может иметь значение повышения содержания гликогена в сердце до развития длительного ишемического события, эффект избыточного действия инсулина в увеличении повреждений сердца с помощью механизма питательной токсичности. Индукционная ИР, становясь все более хронической, призвана защитить важные тканей от индуцированной избытком питательных веществ дисфункции.

Nolan CJ., Ruderman NB., Kahn SE., Pedersen O., Prentki M. Insulin Resistance as a Physiological Defense Against Metabolic Stress: Implications for the Management of Subsets of Type 2 Diabetes. // Diabetes. 2015. Vol. 64. №3. Р. 673–686.

Ситуация с инсулином, смертоносным влиянием его избыточной дозы и мне поначалу долго казалась невероятной. Это как в детективе, подозрение не падает на истинного виновника. Предлагаю задачку.

В первый день учебного года на последней перемене в одном из классов было обнаружено тело учителя географии. У полиции было 4 подозреваемых: садовник, преподаватель математики, учитель физкультуры и директор школы. Все они рассказали, где были во время убийства:

• Садовник подстригал кусты на заднем дворе.
• Преподаватель математики проводил итоговый полугодовой тест.
• Учитель физкультуры играл в баскетбол с учениками.
• Директор весь день провел в своем кабинете.

Сразу же после этого полиция арестовала преступника. Кто убил учителя географии и как полиция вычислила убийцу?

Решение. Учителя географии убил преподаватель математики. По его словам, он проводил полугодовое тестирование, однако преступление случилось в первый учебный день года

Заболевание управляется страхом, действительная угроза игнорируется в угоду идеальным показателям сахара.  Условия при которых сахарный диабет обусловлен с ухудшением жизнеспособности организма начались с 90-х годов, когда интенсивная инсулинотерапия до целей здоровых людей стала широко внедряться в медицинской практике.