Эффекты взаимодействия желчных кислот и кишечной микробиоты в метаболизме глюкозы
Цит. по Ðanić M1, Stanimirov B2, Pavlović N3, Goločorbin-Kon S3, Al-Salami H4, Stankov K2, Mikov M1.Pharmacological Applications of Bile Acids and Their Derivatives in the Treatment of Metabolic Syndrome.Front Pharmacol. 2018 Dec 3;9:1382. doi: 10.3389/fphar.2018.01382. eCollection 2018.
Кишечный тракт человека колонизирован разнообразной коллекцией микробов, причем бактерии являются самыми многочисленными его членами. Состав микробиоты кишечника специфичен для конкретного человека, но остается относительно постоянным во времени (Stojančević et al., 2014). Изменения микробиома кишечника человека могут играть определенную роль в развитии заболевания диабетом (DeGruttola et al., 2016).
Кишечная микробиота регулирует метаболизм хозяина путем произведения многочисленных метаболитов которые сигнализируют через их родственные приемные устройства, таким образом влияя на
- массу тела,
- метаболизм желчной кислоты,
- провоспалительную деятельность и
- резистентность к инсулину, и
- модуляцию инкретинов кишечника ( Han and Lin, 2014 ; Wahlstrom et al., 2016).
Одним из важных классов метаболитов, продуцируемых микробами, являются желчные кислоты. Бактериальная желчная соль гидролаза (BSH), которая присутствует во всех основных бактериальных видах в кишечнике человека, осуществляет деконъюгацию желчных солей, тем самым повышая устойчивость к токсичности желчи, в то время как 7α-дегидроксилазы преобразуют первичные желчные кислоты CA и CDCA во вторичные желчные кислоты DCA и LCA, соответственно ( Wahlstrom et al., 2016).
Другие преобразования солей желчи, выполняемые кишечной микробиотой, являются окислением и эпимеризацией гидроксильных групп, 7-дегидроксилированием, этерификацией и десульфатизацией, что способствует большому химическому разнообразию и более гидрофобному бассейну желчных кислот ( Ridlon et al., 2016). Кроме того, желчные кислоты могут модулировать состав микробиоты кишечника как непосредственно, разрушая структуры бактериальных мембран, так и косвенно, через активацию FXR, способствуя транскрипции антимикробных агентов, таких как iNOS и IL-18 в тонком кишечнике и тем самым ингибируя рост бактерий (Инагаки и др., 2006; Wahlstrom et al., 2016).
Учитывая сложную взаимосвязь желчных кислот с кишечной микробиотой, неудивительно, что помимо изменений в составе желчных кислот больные сахарным диабетом также имеют различный состав и активность кишечной микробиоты по сравнению со здоровыми лицами (Quercia et al., 2014).
Как сахарный диабет 1-го, так и 2-го типа ассоциирован со снижением общего микробного разнообразия, характеризующегося снижением количества бактерий, продуцирующих фирмикуты и бутират, а также нарушением барьерной функции кишечника и повышением проницаемости кишечника ( DeGruttola et al., 2016; Книп и Сильяндерс, 2016).
Добавление пробиотических бактерий приводило к благоприятной модуляции метаболизма хозяина с точки зрения стимулированной секреции GLP-1 специфическими бактериальными метаболитами, такими как короткоцепочечные жирные кислоты (SCFAs) через GPR41/43-зависимый механизм (Everard and Cani, 2014).
Кроме того, введение пробиотических бактерий
- уменьшало потребление пищи и
- защищало от увеличения массы тела и инсулинорезистентности в животных моделях ожирения и диабета ( Yadav et al., 2013).
Исследования показали, что мульти-терапевтический подход, использующий комбинацию пробиотиков и желчных кислот в качестве дополнительной терапии в модели сахарного диабета у крыс, оказывал еще более эффективную гликемическую регуляцию и приводил к облегчению осложнений по сравнению с каждым лечением в отдельности ( Al-Salami et al., 2008, 2012).
Таким образом, терапевтическая манипуляция микробиотой кишечника путем введения пробиотических добавок с вторичным воздействием на состав пула желчных кислот представляет собой привлекательную и перспективную стратегию для таких условий.
Синергические эффекты желчных кислот, пробиотиков и современной антидиабетической терапии подробно рассмотрены Миковым и др. (2017) указывая на потенциальное применение этой комбинации при метаболических нарушениях с особым акцентом на сахарный диабет.
Терапевтическое применение желчных кислот и пробиотиков при диабете 1 типа
В патофизиологии, таких как образование желчных камней, воспалительные заболевания кишечника и аллергические реакции, введение пробиотиков значительно улучшает физиологию организма и уменьшает осложнения (Cary & Boullata 2010; Gourbeyre et al. 2011; Martin & Walker 2008; Моррис и соавт. 2009; Стефани и соавт. 2011).
В одном исследовании администрация желчных кислот и гликлазид для предварительно обработанных пробиотиками диабетических животных показал эффективность и значительную уменьшение диабетических осложнений (Al-Salami et al. 2008e; Al-Salami et al. 2008g).
Синтез желчных кислот строго регулируется ядерными рецепторами гормонов и др.
факторы транскрипции, которые обеспечивают постоянное поступление желчных кислот в очень изменяющемся метаболическая среда. У здоровых людей желчные кислоты контролируют собственный гемостаз через механизмы обратной связи с участием фосфоенолпируваткарбоксикиназы (PEPCK) и ядерные рецепторы фарнезоидного X-рецептора альфа (FXR-альфа). Их прямое влияние на диабет
развитие остается дискуссионным, но через ингибирование PEPCK и FXR-альфа (через
Сигнальные пути TGR5-D2), желчные кислоты также ингибируют глюконеогенез. Такие механизмы может показаться, что он противостоит инсулину, что предполагает прямое влияние на гемостаз глюкозы в здоровые люди.
Унаследованные мутации, которые нарушают синтез желчных кислот, вызывают у многих людей расстройства, включая раннее детское воспаление и недостаточность печени. Во время развития диабета, синтез желчных кислот увеличивается, пул желчных кислот расширяется, и желчных кислот экскреция повышена, что говорит об отсутствии адекватного контроля за желчью, регулирующей обратную связь
кислотный гемостаз. Соответственно, несколько недавних исследований исследовали роль и применение желчных кислот при гемостазе глюкозы. Интересно, где оба фактора, PEPCK и подгонка FXR-альфа остается под следствием. Во время голодания гепатоциты производить больше FXR-альфа, предполагая, что производство FXR-альфа происходит в отсутствие инсулина (Zhang et al, 2004). В другом исследовании, когда FXR-альфа был проверен на диабетика животных, было замечено, что они ниже, чем у здоровых, но когда инсулин был ведение; это нормализовало такой эффект (Duran-Sandoval et al, 2004). В целом, BA имеют Сообщалось, что он ингибирует глюконеогенез за счет подавления фосфоенолпирувата уровни мРНК карбоксикиназы (PEPCK) FXR-альфа-зависимым и -независимым образом (Де Фабиани и др., 2003; Ямагата и др., 2004).
Помимо основных физиологических функций, таких как устранение холестерина и солюбилизации (эмульгированию) в кишечнике триацилглицерина, холестерина и липидов, растворимых витаминов, желчи. кислоты и их аналоги в настоящее время признаны основными терапевтическими применениями в лечение желчнокаменной болезни, как транспортных стимуляторов для других веществ, в потенцировании
действие других веществ (анальгетика, противовирусного, гипогликемического) и как гипогликемического и гиполипидемические средства. В одном исследовании концентрация литохолевой кислоты была выше после развитие диабета, которое привело к образованию камней в желчном пузыре (Chijiiwa 1990). Это указывает на
этот диабет напрямую изменяет состав желчи. Тем не менее, точный механизм, с помощью которого диабет может изменить состав желчных кислот, остается неясным.
Одной из гипотез, связывающих нарушение желчных кислот с началом развития диабета, является через перепроизводство литохолевой кислоты, вызванное нарушениями в кишечнике микрофлора (De Leon et al. 1978; Kokk et al. 2005; Meinders и др. 1981a; Meinders et al. 1981b).
Сахарный диабет был связан с несбалансированным выделением желчи
(желчекаменная болезнь). Кроме того, многие исследования связывают изменения в составе желчи с изменениями в составе кишечной микрофлоры (Кокк и др. 2005; Миков и др. 2004; Миков и другие. 2005; Миков и др. 2006; Миков и Фосетт 2006b).
Потенциальное терапевтическое использование желчных кислот при T1D может быть достигнуто двумя путями; как гипогликемические агенты и как агенты, повышающие абсорбцию инсулина
