Прошло уже 25 лет со времени защиты мною функциональной системы избыточного ограничения инсулина. Накопилось множество работ ее подтвердивших. Но инерция медицинского сообщества велика. Это обзор исследований по проблеме инсулитов как обоснования для заместительной инсулинотерапии. Посмотрите, необходимость постоянных инъекций не подтвердилась результатами аутопсий!
Заболеваемость диабетом 1 типа растет во многих частях мира. Можно предположить, что патологические процессы, лежащие в основе прогрессирования заболевания, хорошо изучены. Однако это не так; скорее, наше коллективное понимание все еще на удивление рудиментарно. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30255378/
Основными патологическими отклонениями, наблюдаемыми в поджелудочной железе при диабете 1 типа, являются потеря бета-клеток и инсулит.
- Инсулит — воспалением островков поджелудочной железы с инфильтрацией иммунными клетками
- Разрушение β-клеток поджелудочной железы в результате иммунной атаки.
Рис 1. Пример воспаленного островка https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30255378/
Считается https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25486604/, что эти деструктивные процессы начинаются за месяцы или годы до появления клинических симптомов СД1. Продолжающийся аутоиммунитет и разрушение β-клеток протекают бессимптомно в течение этого преддиабетического периода, но могут быть идентифицированы серологически по наличию аутоантител против одного или более из нескольких аутоантигенов β-клеток, включая антитело к GAD (GADA), антитело к островковому антигену 2 (IA-2A), аутоантитело к инсулину (IAA) и переносчику цинка 8 (ZnT8A). Количество, а не титр этих так называемых “аутоантител к островкам” может быть использовано для определения риска развития СД1. Метаанализ литературы позволяет предположить, что инсулит присутствует у молодых доноров (<14 лет) в течение 1 года после постановки диагноза СД1, а также у доноров с множественными аутоантителами к островкам, у которых не было диабета.
Для инсулита характерно значительное отложение гиалуроновой кислоты, составляющей внеклеточный матрикс https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31907557/.
Трудности в изучении человеческих островков / β-клеток in vivo могут быть объяснены несколькими факторами, включая их относительную редкость в поджелудочной железе (1-2%), анатомическую недоступность, снижение частоты аутопсий пациентов и неотъемлемые риски, связанные с биопсией поджелудочной железы.
Гистопатологически определяющим поражением у пациентов с недавно возникшим СД1 является инсулит — относительно тонкая лейкоцитарная инфильтрация, присутствующая примерно в 10% островков Лангерганса у детей с недавно возникшим (<1 года) заболеванием. Из-за преходящего характера инфильтрата, его неоднородного распределения в поджелудочной железе и характера популяции пациентов материал для исследования крайне редок и ограничен совокупным количеством примерно 150 случаев, собранных за последнее столетие. Поэтому большинство исследований по этиопатогенезу СД1 были сосредоточены на модели мышей с диабетом без ожирения (NOD), которые имеют много общих генетических и иммунологических характеристик заболевания с СД1 у человека, хотя гистопатология их островков заметно отличается. Ввиду этих различий и ввиду ограниченного успеха клинических иммунных вмешательств, основанных на наблюдениях у мыши NOD, вновь уделяется внимание изучению патогенетического процесса в материале пациента.
Вот исследования частоты инсулитов https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4764143/
Инсулит наблюдался у 18 доноров с СД1 (18 из 80 доноров, 23%) и у 2 доноров с ААб+ (2 из 18 доноров, 11%).
Инсулит был обнаружен в 33% инсулиновых+ островков и в 2% инсулиновых− островков у доноров с СД1.
Частота инсулитов показала значительную, но ограниченную обратную корреляцию с длительностью диабета (r = -0,58, P = 0,01), но не с возрастом в начале заболевания. (То есть чем больше стаж диабета, то инсулит реже).
Число доноров с инсулитом (распространенность инсулита) было выше у пожилых доноров и при большей продолжительности заболевания как у молодых, так и у пожилых пациентов
Доноры с СД1 имели значительно более низкую среднюю массу поджелудочной железы (39,51 ± 17,9 г без инсулита, n = 60; 33,8 ± 12,9 г с инсулитом, n = 16) по сравнению с донорами без диабета.
Проспективные исследования продемонстрировали, что появление множественных аутоантител к островкам обычно происходит последовательно, а не одновременно, и что их количество (два или более) является сильным предиктором прогрессирования СД1
Остаточные β-клетки наблюдались у всех доноров с диабетом 1 типа с инсулитом, в то время как площадь и масса β-клеток были значительно выше у доноров с диабетом 1 типа с инсулитом по сравнению с донорами без инсулита.
Инсулит затронул 33% островков инсулина (+) по сравнению с 2% островков инсулина (-) у доноров с диабетом 1 типа.
Наличие β-клеток, а также инсулита через несколько лет после постановки диагноза у детей и молодых взрослых предполагает, что хронический аутоиммунитет островков распространяется и на постдиагностический период. (Т.е. инсулиты продолжительное время существуют!!! Это длительный процесс!)
Дифференциальные профили инсулина определяют степень разрушения β-клеток и возраст начала диабета 1 типа. Важно отметить, что у тех, кому был поставлен диагноз в подростковом возрасте или после него, сохраняется около 40% ICIs (доля остаточных инсулинсодержащих островков) при постановке диагноза, что подразумевает, что причиной возникновения заболевания у этих пациентов может быть функциональный дефицит, а не абсолютная потеря β-клеток.https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26858360/
Хотя инсулит является важным элементом патогенеза, для инициации заболевания необходимы другие факторы.https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36045526/ включая стресс β-клеток, дисфункцию и вирусные инфекции. Патология поджелудочной железы развивается по стадиям заболевания, является асинхронной и демонстрирует хроническое заболевание, которое остается активным спустя годы после постановки диагноза. Критически важно, что потеря β-клеток не является полной в начале заболевания, хотя молодой возраст связан с повышенной тяжестью. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30293191/.
Степень потери бета-клеток у людей с диабетом 1 типа различна и что многие (особенно те, кто старше в начале заболевания) сохраняют значительное количество клеток, продуцирующих инсулин, еще долгое время после постановки диагноза.https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30255378/
Несмотря на то, что он является критическим элементом возникновения СД1 и патогенеза, инсулит часто присутствует в ограниченном проценте островков, в том числе при постановке диагноза. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36497199/
Растущее понимание того, что потеря бета-клеток может быть менее серьезной при постановке диагноза, чем предполагалось ранее, сосуществование дисфункции бета-клеток и сохранение ключевых признаков патологии поджелудочной железы в течение многих лет после постановки диагноза влияют на восприятие динамики этого хронического процесса. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34755679/
Аутореактивные Т-клетки и воспаление вызывают серьезную потерю бета-клеток поджелудочной железы. Инсулит — воспалительное поражение, состоящее из инфильтратов иммунных клеток вокруг и внутри островков. Исследования выявили преобладающие типы клеток, которые инфильтрируют островки, новые молекулярные аспекты, связанные с инсулитом, и сосуществование дополнительных патологических отклонений. Хотя инсулит является критическим элементом патологии СД1 и патогенеза, он обычно присутствует лишь в незначительной доле островков в любой момент времени, даже при постановке диагноза, с общей ограниченной зависимостью от продолжительности заболевания. Таким образом, относительная важность инсулита как определяющего фактора симптомов диабета в начале заболевания, по-видимому, была переоценена; растущее число доказательств также показывает, что потеря бета-клеток при постановке диагноза более скромна, чем считалось ранее. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22889646/
Патологические изменения СД1 затрагивают не только островковые β-клетки, но и всю поджелудочную железу.https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31850667/
В β-клетках происходит активация сигнального пути IFN I типа приводит к нескольким исходам https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33832648/:
- Длительная гиперэкспрессия главного комплекса гистосовместимости (MHC) класса I,
- Стресс эндоплазматического ретикулума (ER),
- Эпигенетические изменения и индукция посттранскрипционных, а также посттрансляционных модификаций.
Методы визуализации, доступные в настоящее время для in vivo, неинвазивного выявления массы β-клеток и инсулита включают: магнитно-резонансную томографию, ультразвук, компьютерную томографию, биолюминесцентную и флуоресцентную визуализацию, а также методы ядерной медицины — позитронно-эмиссионную томографию и однофотонную эмиссионную компьютерную томографию.
Молниеносный тип сахарного диабета 1 типа предполагает https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33088638/:
апоптоз и невроз островковых клеток и экзокринных ацинарных клеток (по сути панкреатит).
Из 30 пациентов с впервые выявленным СД1, которым была сделана биопсия поджелудочной железы, у 13 не было ни инсулита, ни гиперэкспрессии молекул МНС класса I в островковых клетках. У трех из этих 13 пациентов были выявлены признаки более быстрого развития диабетического кетоацидоза, чем у остальных. Кроме того, в их образцах биопсии, которые были получены через 1-2 месяца после начала СД1, была обнаружена инфильтрация иммуноцитов в экзокринном, но не эндокринном компоненте поджелудочной железы. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7538472/
Попытки пересадки В-клеток чаще сталкиваются с проблемой рецидивирующего аутоиммунитета островков и отторжением или некрозом аллотрансплантата.https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35903316/
