Накапливается все большую распространенность дистрофических процессов. А откуда происходят они? Эпителий пищеварительного тракта уязвим прежде других клеток. Это обусловлено его камбиальным типом регенерации, его ежедневной потребностью в восстановлении клеток.
Предлагаю Вашему вниманию обзор работ по теме повреждения кишечника и риск сахарного диабета:
Кишечный барьер является наиболее важной защитной системой человеческого организма. Площадь поверхности кишечного тракта составляет приблизительно 7000—8000 м2, что является крупнейшим связующим звеном между организмом человека и внешней средой
Все больше данных, как функциональных, так и морфологических, подтверждают концепцию дисфункции кишечного барьера и повышенной проницаемости кишечника как неотъемлемой характеристики диабета 1 типа (СД1) как у людей, так и на животных моделях заболевания. Часто называемая «негерметичным кишечником», ее механистическое влияние на патогенез СД1 остается неясным. Преобладают гипотезы о том, что этот дефект влияет на иммунные реакции против антигенов (как собственных, так и чужеродных), однако другие утверждают, что гипергликемия и инсулит могут способствовать повышению проницаемости кишечника при СД1. Если это так, терапевтические вмешательства, направленные на ось кишечник-поджелудочная железа, могут оказаться многообещающими для будущих терапевтических вмешательств.
Факторы риска
Исследования показали, что диетический фактор, дополнительный стресс и недостаток физической активности могут изменять микробиоту кишечника, нарушать TJ и AJ эпителиальных клеток, вызывать дисбактериоз кишечника и повышать проницаемость кишечника.
Физические упражнения регулируют разнообразие кишечной микробиоты; увеличивают содержание короткоцепочечных жирных кислот (SCFA); и обеспечивают долгосрочную пользу кишечному барьеру.
Неожиданный или длительный психологический и физиологический стресс угрожает гомеостазу кишечного барьера, который реагирует через ось кишечник–мозг, гипоталамо–гипофизарно–надпочечниковую ось и симпатическую нервную систему (SNS), приводя к аутоиммунным и другим расстройствам. Пища обеспечивает организм человека питанием, а диета также является наиболее важным фактором для модификации и регулирования или влияния на разнообразие кишечной микробиоты. Она может изменять кишечный барьер и влиять на гомеостаз кишечника.
Нарушение кишечного барьера и проницаемости кишечника может вызывать воспалительные состояния или заболевания во многих системах.
Физиология кишечного барьера
Кишечный барьер включает слой слизи, симбионтную микробиоту и один слой кишечного эпителия толщиной 20 мкм, который содержит энтероциты, эндокринные клетки, клетки микрофолды, бокаловидные клетки и клетки Панета в тонком кишечнике . В толстой кишке больше бокаловидных клеток и нет клеток Панета. Собственная пластинка и мышечная оболочка слизистой оболочки кишечника поддерживают и сочленяют эпителиальный слой. В физиологических условиях эпителиальные клетки соединяются друг с другом плотным соединением (TJ) и адгезивным соединением (AJ), образуя таким образом непрерывную и относительно непроницаемую мембрану. TJ и AJ представляют собой белковые комплексы. TJ соединяется в верхушках соседних клеток для регулирования диффузии ионов, растворенных веществ и микробов через кишечный барьер и поддержания гомеостаза. AJ является более базальным, чем TJ. Помимо роли по связыванию соседних клеток, AJ выполняет регуляцию актинового цитоскелета, клеточной сигнализации и транскрипции генов.
Нарушение целостности кишечного барьера и структуры желудочно-кишечного барьера может вызвать местное или системное воспаление, а также заболевания. Это приводит к повышению проницаемости кишечника, что позволяет антигенам, эндотоксинам, патогенам и другим провоспалительным веществам проходить через кишечный барьер в кровоток.
Кишечный эпителий обеспечивает динамичный проницаемый барьер для избирательного поглощения питательных веществ, одновременно отделяя ткани слизистой оболочки от бактерий-комменсалов просвета, патогенов и пищевых антигенов. Функции эпителиального барьера включают функции апикального TJ, подлежащего соединения AJ и десмосомы. Дисбаланс кишечной микробиоты известен как дисбиоз кишечника, который вызывает повышение проницаемости кишечника или синдром дырявой кишки (LGS). Он прямо или косвенно запускает реакцию иммунной системы. Функциональное питание или нефункциональная пища могут двунаправленно изменять микробиоту кишечника.
Хорошо структурированная сеть эпителиальных и стромальных клеток кишечника обеспечивает эффективное усвоение питательных веществ и физический барьер против потенциально вредных объектов, включая микроорганизмы, пищевые антигены или другие вредные агенты.
В слизистой оболочке кишечника существуют многослойные физико-химические барьеры.
Внешний слой — это микробиота, которая конкурирует и подавляет патогенные микроорганизмы.
Следующим является слой слизи, который содержит антимикробные пептиды (AMP) и секреторный IgA. Слой слизи состоит из гелеобразующих муцинов, включая воду и гликозилированные белки. Предотвращает контакт микробиоты и крупных молекул с эпителиальными клетками. Слой слизи в толстой кишке образует двойной слой, внутренний и наружный.
Третий слой представляет собой один слой столбчатых эпителиальных клеток.
Эпителиальные стволовые клетки могут дифференцироваться в четыре клетки: энтероциты, бокаловидные клетки, энтероэндокринные клетки и клетки Панета (в тонкой кишке), а кишечный эпителий обновляется примерно каждые пять дней. 80% эпителиальных клеток составляют энтероциты, которые образуют эффективный барьер для защиты внутренней среды. Эпителиальные клетки поглощают полезные молекулы, которые включают расщепленные белки, жиры, сахара, а также воду, электролиты, витамины и соли желчных кислот из просвета кишечника, и транспортируют их в организм. Энтероциты также выделяют гормоны, такие как лептин. Клетки Панета в основном расположены в крипте и вырабатывают AMP, которые играют важную роль в иммунитете хозяина. Бокаловидные клетки выделяют слизь, образующую слизистый слой. Энтероэндокринные клетки вырабатывают гормоны желудочно-кишечного тракта. М-клетки находятся в эпителии, покрывающем связанные со слизистой лимфоидные ткани, такие как пейеровы бляшки тонкой кишки. М-клетки активно транспортируют просветные антигены к подлежащим лимфоидным фолликулам, чтобы инициировать иммунный ответ. Эпителиальные клетки тесно связаны с TJ и AJ. Глубокая часть кишечного барьера содержит сложную сеть иммунных клеток, известную как кишечно‐ассоциированная лимфоидная ткань (GALT). Собственная пластинка, лежащая в основе, содержит дендритные клетки (DC), интраэпителиальные DC, макрофаги, интраэпителиальные лимфоциты (IEL), Т-регуляторные клетки (T Regs), TCD4+ лимфоциты, В-лимфоциты и плазматические клетки. Плазматические клетки выделяют секреторный иммуноглобулин A (slgA).
Важнейшая роль кишечного эпителия заключается в отделении содержимого просвета кишечника, которое попадает в систему кровообращения. Эпителиальные клетки кишечника запечатаны белковыми комплексами апикальных TJS, нижележащих AJS и десмосом (DMS). Функция эпителиального барьера опосредуется TJs, AJs и DMS. TJ играет важную роль в поддержании проницаемости кишечника. AJS наряду с десмосомами обеспечивают прочные адгезивные связи между эпителиальными клетками, а также межклеточную коммуникацию, но не определяют параклеточную проницаемость. AJs и DMs обеспечивают прямые межклеточные контакты. Ключевой трансмембранный белок AJ, Е-кадгерин, обеспечивает кальций‐зависимые гомотипические межклеточные адгезии. Два белка AJ представляют собой комплексы нектин–афадин и кадгерин–катенин. Нектин–афадин отвечает за созревание AJ, а Е‐кадгерин‐β‐катенин взаимодействует с компонентами цитоскелета и обеспечивает организацию и поддержание AJ. DMS обеспечивают места крепления промежуточных нитей, которые важны для поддержания архитектуры тканей, и обеспечивают механическую прочность эпителия.
Биохимическая структура TJ следующая. TJ состоит из трансмембранных белков: клаудина, окклюдина, трицеллюлина, соединительной молекулы адгезии‐A (JAM‐A), белков внутриклеточных бляшек, таких как zonula occludens (ZO) и цингулина . Клаудины содержат 27 тетраспановых интегральных мембранных белков человека. Клаудины олигомеризуются в цис- и транс-формах и обеспечивают разнообразные комбинации, а комплемент в цепях TJ влияет на функцию клеточного барьера. На основе проницаемости клаудины были сгруппированы в барьерообразующие изоформы (клаудин 1, 3, 4, 5 и 18), которые обеспечивают барьер для макромолекул и ионов, тем самым повышая герметичность барьера, и порообразующие изоформы (клаудин 2, 10, 12, 15), которые выделяют поры для ионов и воды, что увеличивает параклеточную проницаемость. Клаудины отвечают за формирование TJ и эпителиального барьера, конституцию нитей TJ и организацию цитоскелета. Окклюдин относится к TJ‐ассоциированным белкам, содержащим домен MARVEL. Окклюдин важен для стабильности TJ и барьерной функции. Клаудин и окклюдин образуют гомотипические комплексы между клетками. Трицеллюлиновые соединения контактируют с тремя соседними клетками и регулируют проницаемость малых ионов и растворенных веществ. Трицеллюлин и окклюдин поддерживают целостность эпителиального барьера, помогая формировать и стабилизировать точки разветвления нитей TJ. ZO-белки включают ZO‐1, ZO‐2 и ZO‐3. ZO-белки представляют собой строительные белки, которые обеспечивают структурную основу для сборки мультибелковых комплексов на цитоплазматической поверхности межклеточных соединений. ZO‐1, 2 и 3 связывают окклюдин и клаудин с актиновым цитоскелетом и поддерживают образование TJ. JAM‐A представляет собой молекулу клеточной адгезии (CAM) суперсемейства иммуноглобулинов (IgSF). JAM‐A привлекает белковые каркасы к определенным участкам межклеточной адгезии и собирает сигнальные комплексы. JAM играет роль в регуляции барьера и поддержании TJ. Цингулин ‐ это белок, связанный с актиновым цитоскелетом, и одна из его ролей заключается в сборке TJ.
Микробиота
В желудочно-кишечном тракте человека насчитывается более 100 триллионов микроорганизмов общей массой 1-2 кг, и каждый человек обладает уникальным профилем кишечной микробиоты. Кишечная микробиота обеспечивает метаболизм питательных веществ, участвует в росте и иммунной регуляции, уничтожает патогенные микроорганизмы и поддерживает целостность кишечного барьера и нормальный гомеостаз. Исследования показывают, что кишечная микробиота приносит пользу хозяевам, вырабатывая витамины, предотвращая рост вредных бактерий, тренируя иммунную систему и ферментируя неиспользованную пищу. Кишечная микробиота играет важную роль в регулировании проницаемости слизистой оболочки кишечника и изменении воздействия микробного сообщества на барьерную функцию слизистой оболочки кишечника. Популяция бактерий в настоящее время наиболее хорошо охарактеризована в литературе. Чем обильнее и разнообразнее микробиота, тем более мощной она является для борьбы с внешними угрозами на протяжении всей жизни человека. Кишечный виром человека в основном состоит из бактериофагов, эукариотических вирусов и других вирусов растительного и животного происхождения, а также пищевых продуктов. Вирусы могут быть патогенными или полезными для хозяев. Микробиота желудочно‐кишечного тракта здоровых хозяев была обнаружена в следующих семействах эукариотических вирусов: Adenoviridae, Anelloviridae, Astroviridae, Caliciviridae, Circoviridae, Coronaviridae, Parvoviridae, Picobirnaviridae, Picornaviridae, Polyomaviridae и Reoviridae.
Индивидуальная микробиота формируется в раннем возрасте, и ее разнообразие увеличивается с возрастом до зрелого возраста. Большинство желудочно-кишечных путей у здоровых взрослых являются представителями трех основных бактериальных типов: Firmicutes (Lachnospiraceae и Ruminococcaceae), Bacteroidetes (Bacteroidaceae, Prevotellaceae и Rikenellaceae) и Actinobacteria (Bifidobacteriaceae и Coriobacteriaceae), которые могут на них влияют генетика, окружающая среда, диета, образ жизни, стресс и физиология кишечника.
У здоровых взрослых людей сообщалось о доминирующих пяти типах бактерий: Firmicutes, Bacteroidetes, Actinobacteria, Proteobacteria и Verrucomicrobia. Среди них более 90% приходится на Firmicutes и Bacteroidetes. Со старением организма происходят очевидные изменения в разнообразии, соотношении структур и метаболизме кишечных микробов, приводящие к дисбалансу гомеостаза, такие как уменьшение количества анаэробных бактерий, таких как Bifidobacterium spp., и увеличение количества клостридий и протеобактерий. Помимо возраста, существуют другие факторы, влияющие на микробиоту кишечника человека, такие как несбалансированное питание, генетика, лекарства и болезни. Сообщалось о монозиготных близнецах с более сходной микробиотой, чем в контрольной группе. Медикаментозное лечение является негативным внешним фактором, влияющим на микробиоту кишечника человека. Ежедневные упражнения могут повысить устойчивость кишечного барьера за счет диверсификации кишечной микробиоты за счет обогащения микробиотой Firmicutes: Clostridiales, Roseburia, Lachnospiraceae и Erysipelotrichaceae, продуцирующих SCFA с повышенной экспрессией белков TJ.
Дисбаланс микробных сообществ в организме или на нем называется дисбактериозом.
Факторы окружающей среды, такие как диета или лекарства, могут вызывать дисбактериоз. Дисбиоз может изменять профиль метаболитов, поскольку метаболиты вырабатываются микробиотой. Кишечная микробиота вырабатывает метаболиты, включая углеводные метаболиты, аминокислотные метаболиты и метаболиты желчных кислот
Методы диагностики
Существует множество измерительных инструментов для измерения проницаемости кишечника ex vivo и in vitro, таких как:
- камера Уссинга,
- зонды для определения экскреции с мочой, такие как соотношение лактулоза: маннит (LAMA), сукралоза, сахароза, PEG4000 / 400 и 51Cr‐EDTA;
- тесты, связанные с бактериями, такие как анализ сывороточных липополисахаридов (LPS) и других бактериальных токсинов, с использованием ответов IgA / IgM на грамотрицательные бактерии, D‐лактат плазмы, выработка бутирата в кале, анализ на гемолизин в кале;
- тесты на биомаркеры, такие как цитруллин плазмы, FABP плазмы, α‐глутатион S‐трансферазу плазмы и мочи (aGST), иммуноферментный анализ зонулина в сыворотке крови (ELISA), клаудин‐3 в моче, кальпротектин в кале и α1‐антитрипсиновый тест;
- гистологические подходы, такие как вестерн‐блоттинг, для определения экспрессии TJ, анализ бокаловидных клеток и выделение эпителий;
- другие, такие как сывороточный флуоресцеинизотиоцианатдекстран (FITC‐d), и эндомизиальные (EMA) и тканевые антитела к трансглутаминазе (TTG), специфичные для целиакии, и так далее.
Биопсия кишечника человека, конфокальная эндомикроскопия и эндоскопический импеданс слизистой оболочки также используются для оценки проницаемости кишечника. Однако в настоящее время не существует тестов золотого стандарта для определения барьерной функции кишечника.
Связь с сахарным диабетом
Морфологические и гистологические исследования, хотя их количество ограничено, чаще связывают негерметичность кишечника с иммунологической активностью или иммунорегуляторными механизмами. У пациентов с СД1, сходным с недавно выявленным CD, наблюдалась параллельная экспрессия белка плотного соединения 1.
Это открытие может послужить хорошим объяснением второго исследования, в котором было обнаружено, что даже структурно нормальный кишечник у педиатрических пациентов с СД1 без БК обладал повышенной иммунологической активностью с повышенной экспрессией HLA-DR, HLA-DP и молекулы межклеточной адгезии-1, а также повышенной частотой IL-1α и IL-4-позитивных клеток в слизистой оболочке тонкой кишки (27).
Однако у пациентов с СД1 без кишечных симптомов биопсию кишечника в некоторых странах было трудно выполнить по этическим соображениям; кроме того, у пациентов с кишечными симптомами, у которых биопсия была отрицательной, новые показатели могут помочь выявить субклинические отклонения.
Нарушение кишечного TJ-барьера вызывает повышение проницаемости кишечника, что приводит к кишечному и системному воспалению и расстройствам. В настоящее время отсутствуют эффективные методы лечения, специально направленные на укрепление кишечного барьера TJ, или нет одобренных FDA средств для лечения дисфункции эпителиального барьера.
Диетические факторы были одними из первых кандидатов, продемонстрировавших способность модулировать проницаемость кишечника. Диеты с гидролизованным казеином, безглютеновые диеты и пероральное введение бутирата и глюкагоноподобного пептида 2 (GLP-2), два последних из которых обладают физиологической способностью восстанавливать нарушенную барьерную функцию кишечника, были оценены как на крысах BB-DP, так и на мышах без ожирения, страдающих диабетом (NOD). Аутоиммунная активность против В-клеток была снижена на 50% как на диете с гидролизованным казеином, так и на диете без глютена.
Вполне возможно, что регуляция кишечного барьера может защитить или ускорить развитие диабета.
Основываясь, частично, на вышеупомянутых исследованиях на животных моделях, как функциональные, так и гистологические аспекты тонкой кишки были предметом изучения при СД1 у человека, хотя число таких попыток было ограничено. Что касается проницаемости кишечника, у пациентов с СД1 исследовали клиренс лактулозы и маннита с различными результатами с точки зрения их исхода.
Раннее исследование 31 пациента с СД1 показало повышение проницаемости кишечника для моносахарида маннита, что указывает на повреждение целостной поверхностной слизистой оболочки (23). Последующее исследование у педиатрических пациентов с СД1 не выявило каких-либо различий в проницаемости кишечника для лактулозы и маннита, за исключением пациентов с аллелем HLA-DQB 1 * 02 (т. е. с высоким риском развития целиакии (CD)), которые поглощали значительно больше маннита.
В исследовании самого большого размера выборки на сегодняшний день был протестирован 81 пациент с аутоиммунитетом островков (включая доклинический, впервые выявленный и долгосрочный СД1) и обнаружено, что у всех таких групп наблюдалось аналогичное увеличение проницаемости кишечника для дисахарида лактулозы, что указывает на поврежденный барьер, по сравнению с контрольной группой. Однако аналогичная проницаемость для маннита, указывающая на целостную поверхностную слизистую оболочку, наблюдалась для всех групп (25). Эти результаты натолкнули некоторых на предположение, что эта негерметичность кишечника является основным признаком СД1 и, возможно, начальными шагами эволюции к целиакии.
Диеты, которые, как предполагается, улучшают кишечный барьер, включая гидролизованные смеси, замедленное воздействие глютена, продукты без глютена и омега-3 полиненасыщенные жирные кислоты , применялись как на животных моделях, так и у пациентов с СД1 для профилактики и вмешательства. К сожалению, на сегодняшний день не обнаружено никакой определенной пользы в профилактике СД1.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4638168/
Диета
Диета с высоким содержанием FODMAP включает
- злаки: пшеничные, ржаные, ячменные, манную крупу и т.д.;
- фрукты: спелый банан, яблоки, груши, вишня, арбуз, персики, манго, сухофрукты и т.д.;
- овощи: артишоки, лук, чеснок, лук‐порей, спаржа, цветная капуста, свекла, горох и т.д.;
- молочные продукты: коровье молоко, мороженое, соевое молоко, йогурт, мягкий сыр и т.д.;
- орехи, семена и бобовые: печеные бобы, сливочные бобы, фасоль, соевые бобы, чечевица и т.д.
Чрезмерное потребление FODMAP вызывает чрезмерный рост бактерий в тонком кишечнике, которые повышают проницаемость кишечника и вызывают раздражение или повреждение эпителия толстой кишки.
Диета с низким содержанием FODMAP включает
- зерновые: продукты без глютена, киноа, амарант, коричневый рис, булгур и т.д.;
- фрукты: мелкий твердый банан, авокадо, черника, клубника, малина, киви, лимон, апельсины, папайя, ананас и т.д.;
- овощи: брокколи, морковь, руккола, капуста, салат‐латук, шпинат, помидоры, цуккини и т.д.;
- молочные продукты и альтернативы: безлактозное, миндальное, кокосовое или рисовое молоко, твердый или выдержанный сыр и т.д.
- орехи, семена и бобовые: миндаль, фундук, макадамия, пекан, кедровые орехи, грецкие орехи, семена чиа, семена тыквы, кунжута, подсолнечника и т.д.
- Очищенные яблоки и груши включены в рацион с низким содержанием FODMAP.
Диета с низким содержанием FODMAP снижает общее количество бактерий, таких как уменьшение количества бифидобактерий, Ruminococcus gnavus, Clostridium, F. prausnitzii и Akkermansia. Диета с низким содержанием FODMAP использовалась для лечения воспалительных заболеваний кишечника (IBD) и синдрома раздраженного кишечника.
Пробиотики
Согласно ФАО/ВОЗ, пробиотики определяются как “живые микроорганизмы, которые при введении в достаточных количествах приносят пользу здоровью хозяина”. Основная используемая в настоящее время пробиотическая смесь содержит наиболее часто продуцирующие молочную кислоту Bifidobacterium и Lactobacillus spp.
Действие пробиотиков включает увеличение разнообразия микроорганизмов, конкуренцию с патогенами, выработку бактериоцина, витаминов и SCFA, усиление иммунитета, такого как увеличение IgA и C‐creative белка (CRP), и увеличение выработки противовоспалительных цитокинов, таких как IL‐10, снижающих проницаемость кишечника и окислительный стресс, улучшающих целостность слизистой оболочки и барьерную функцию, а также выработку нейротрансмиттеров.
Ферментированные пищевые продукты содержат пробиотики, пребиотики и биогеники (функциональные метаболиты). Ферментированные пищевые продукты могут вырабатывать витамины, лактопептиды, бактериоцины и иммунопотенциалы в процессе ферментации . Ферментированные пищевые продукты демонстрируют значительное положительное улучшение баланса проницаемости кишечника и барьерной функции. Основными продуктами с пробиотиками являются йогурт, кефир, квашеная капуста, темпе, кимчи, мисо, чайный гриб, маринованные огурцы, традиционное сливочное молоко, соевый соус, натто и сыр.
Пребиотики были определены как “селективно ферментированные ингредиенты, которые допускают специфические изменения как в составе, так и / или активности микрофлоры желудочно‐кишечного тракта, что благоприятно сказывается на самочувствии хозяина” и избирательно стимулируют полезные бактерии, главным образом Bifidobacterium, Lactobacillus и Faecalibacterium prausnitzii, улучшают метаболическую активность кишечной микробиоты и снижают синтез токсичных соединений белкового происхожденияЭти полезные микробы обладают противовоспалительной функцией, улучшают кишечный барьер и здоровье кишечника. Пребиотики повышают уровень SCFAs и IL‐10 и снижают уровень LPS и IL‐6 . Важные пищевые волокна, такие как фруктоолигосахариды (FOS), галактоолигосахариды (GOS), изомальтоолигосахариды (IMO), ксило‐олигосахариды (XOS), арабино‐ксило‐олигосахариды (AXOS), пектиновые олигосахариды (POS) и резистентный крахмал (RS), остаются непереваренными через желудочно-кишечный тракт до достижения толстой кишки подвергается ферментации кишечной микробиотой. Инулин — это растворимая клетчатка и фруктаны, которые могут нормализовать толерантность к глюкозе или липидный профиль
К продуктам, обогащенным пребиотиками, относятся артишоки, лук, чеснок, лук-порей, соевые бобы, корни цикория, мед, бананы, семена и селективные волокна.
Синбиотики представляют собой смеси пробиотиков и пребиотиков. Синбиотики продемонстрировали эффекты при целиакии, СД2, неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП), циррозе печени и стеатозе, истощении мышц и многих других заболеваниях.
Фрукты и овощи, такие как клубника, черника, ежевика, вишня, сливы, виноград, красные яблоки, красная свекла, обладают противодиабетическим, противоопухолевым, противовоспалительным, противомикробным действием и предотвращают ожирение, а также предотвращают ССЗ.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC10084985/#fsn33229-bib-0362
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC10084985/
