В свете регулярно поступающих сведений о клинической картине коронавирусной инфекции мне неоднократно встречалась информация о фиброзных изменениях в легких.

Ранее уже касались этой темы, подробнее в статье

Болезни легких при диабете

Сахарный диабет и муковисцидоз

Так вот, фиброз — признак повреждения, точнее реакции на повреждение, один из способов восстановления (заживления) поврежденной ткани. Предлагаю выдержки из очень актуальной статьи.

Сахарный диабет способствует идиопатическому легочному фиброзу: обзор от клинического проявления до возможного патогенеза
Wang D, Ma Y, Tong X, Zhang Y, Fan H. Diabetes Mellitus Contributes to Idiopathic Pulmonary Fibrosis: A Review From Clinical Appearance to Possible Pathogenesis. Front Public Health. 2020 Jun 3;8:196. doi: 10.3389/fpubh.2020.00196. PMID: 32582606; PMCID: PMC7285959.

Сахарный диабет — это системное метаболическое заболевание, характеризующееся стойкой гипергликемией, осложнения которой часто затрагивают различные органы и системы, включая сосуды, почки, сетчатку и нервную систему.

Идиопатический легочный фиброз — это хроническое, прогрессирующее фиброзное заболевание с гистологическим проявлением обычной интерстициальной пневмонии. С помощью углубленных исследований было подтверждено диабетическое повреждение легких, связанное с диабетом, и легкое также рассматривается как один из целевых органов диабета, который в основном проявляется как легочный фиброз. Исходя из этого, в настоящем обзоре обсуждается связь между сахарным диабетом и идиопатическим легочным фиброзом от клинических данных до возможных механизмов.

Введение
Идиопатический легочный фиброз (ИПФ) определяется как хроническое, прогрессирующее, фиброзирующее интерстициальное заболевание легких с гистологическим проявлением обычной интерстициальной пневмонии (УИП) (1).

Консервативная оценка заболеваемости Идиопатический легочный фиброз составляет 3~9 случаев на 100 000 человек в год для Европы и Северной Америки (2). Прогноз для пациентов с Идиопатический легочный фиброз довольно плохой, с медианой выживаемости 3~5 лет от первоначального диагноза, если не лечить (1). Однако этиология остается мало изученной.

Сахарный диабет (СД) — это системное метаболическое расстройство, характеризующееся дефицитом или резистентностью к инсулину, хронической гипергликемией и повреждением микро-и макрососудистого русла.

В долгосрочной перспективе диабет глубоко поражает множество органов по всему телу, особенно почки, сетчатку, сердце и мозг, что приводит к потере функции этих жизненно важных органов и приводит к смерти (3-6). Легкое состоит из обильной альвеолярно-капиллярной сети и соединительной ткани, что позволяет предположить, что оно может быть мишенью диабетического микрососудистого повреждения. В последние годы несколько исследований показали, что гипергликемия может привести (? сочетается — примечание Р.Т. ) к интерстициальным фиброзным изменениям и альвеолярной микроангиопатии (7-10). Здесь мы рассмотрим настоящие клинические и экспериментальные данные, направленные на изучение роли диабета в идиопатическом легочном фиброзе (Таблица 1).

Таблица 1

Эпидемиология
Начиная с Шайлера и др., который впервые продемонстрировал потерю легочной эластической регидности у диабетиков и предположил, что аномалии могут быть проявлениями обширных аномальных отложений коллагена и эластина в 1970-х годах (11), все больше и больше исследований увидели связь между диабетом и идиопатическим легочным фиброзом. Недавние эпидемиологические исследования в популяциях с различным генетическим фоном более склонны к мнению, что диабет является независимым фактором риска развития идиопатического легочного фиброза, причем распространенность Идиопатический легочный фиброз, сопровождающейся СД, оценивается в 10~42%, и сообщаемый результат все еще остается последовательным, даже если исключить вмешательство пациентов, получающих глюкокортикоиды (12-18%).). После плохого прогноза у пациентов с ИПФ диабет, как сообщалось, был фактором риска с явно более высокой смертностью в этой популяции (ОР 2,5, 95% Ди 1,04~5,9) (19). Кроме того, другие исследования показали более высокую частоту сопутствующих заболеваний, более длительный срок пребывания в стационаре и более частую госпитализацию и реадмиссию пациентов с Идиопатический легочный фиброз с сахарным диабетом, что также указывало на худший прогноз (12, 15). Однако приведенные выше результаты были получены в результате исследований, проведенных в нескольких странах с небольшим населением, и количество включенных случаев было ограничено, поэтому для общей оценки прогноза диабетического легочного фиброза в ближайшем будущем необходимы более масштабные выборочные исследования.

Клиническая характеристика
Спирометрия считается одним из наиболее распространенных измерительных инструментов, используемых для оценки тяжести респираторных заболеваний. Тест легочной функции у пациентов с ИПФ в основном показывает вентиляторную дисфункцию и снижение диффузионной способности. В нескольких лонгитюдных клинических исследованиях изучались изменения легочной функции у больных сахарным диабетом. Проспективное обсервационное исследование из Европы выявило заметное снижение объема легких и ограничение воздушного потока (снижение ФЖЕЛ,ОФВ1, ВК и ПЭФ) у пациентов с сахарным диабетом 2 типа (20). Аналогично, 5-летнее проспективное исследование в Японии показало, что диабет был связан с рестриктивным нарушением функции легких (многомерная скорректированная ЧСС 1,57, 95% Ди 1,04~2,36) (21). Более того, недавние результаты мета-анализов также подтвердили эпидемиологические данные: один из них показал, что диабет, свободный от явного легочного заболевания, был связан с нарушением функции легких в рестриктивном паттерне, а другой обнаружил более низкий ФЖЕЛ, чем ОФВ1 и pCO у диабетиков (22, 23). Хотя снижение спирометрических параметров при диабете, по-видимому, согласуется с тем, что вызвано ИПФ, выводы о случайных эффектах не могут быть сделаны из-за отсутствия доказательств легочного фиброза у этих диабетических популяций.

Помимо спирометрии, компьютерная томография (КТ) также необходима для дифференциальной диагностики легочных поражений. Визуализация у пациентов с ИПФ обычно проявляется в виде узора интерстициальной пневмонии, включающего ретикулярные и сотовые узоры. Ким и др. выявлено, что у пациентов с ИПФ с сахарным диабетом чаще обнаруживается паттерн интерстициальной пневмонии на компьютерной томографии высокого разрешения (ККТ), чем у пациентов без диабета (15). Аналогичные результаты были продемонстрированы и в китайском исследовании, в котором было обнаружено более значительное присутствие фуникулярных и ретикулярных изменений у больных сахарным диабетом по сравнению с нормальным контролем без диабета 1 типа (8).

Гистологически базальная пластинка (бл) представляет собой внеклеточный каркас, расположенный между паренхиматозными клетками и соединительной тканью, своим присутствием компенсируя новые клетки, обычно апоптотические или поврежденные во время травмы (24). Если целостность базальной пластинки нарушена, восстановление в большинстве органов приводит к патологическому фиброзу и потере функции органа. За последние десятилетия в нескольких исследованиях, посвященных диабету, были продемонстрированы значительные изменения БЛ в различных органах, включая легкие. Врацко и др. обнаружена утолщение базальной пластинки как в эпителии, так и в капиллярах альвеол у больных сахарным диабетом, и аналогичные морфологические изменения были верифицированы Мацубарой и другими исследователями в 1990-е годы (7, 25-27). Недавно эксперименты, проведенные на моделях индуцированного диабета мышей, также подтвердили клинические результаты. У диабетических мышей и крыс было обнаружено значительное утолщение альвеолярных перегородок и больший фиброз , чем у недиабетических контрольных групп (8, 28, 29). Поскольку коллаген является основным компонентом базальной пластинки, увеличение толщины базальной пластинки может быть микроскопическим проявлением идиопатического легочного фиброза (30), и в результате патологические изменения, упомянутые выше, еще больше усиливают связь между диабетом и идиопатическим легочным фиброзом.

Традиционно эволюцию ИПФ можно разделить на три стадии:

• (1) стадия инициации, повреждение окислительным стрессом от всех причин является фактором инициации ИПФ;
• (2) стадия прогрессирования, воспаление альвеол, активация иммунных клеток и секреция различных провоспалительных факторов, вызывающих повреждения эпителиальных, эндотелиальных и интерстициальных клеток, коллагеновых тканей и базальных мембран;
• (3) исходная стадия — формирование легочного фиброза, характеризующегося пролиферацией фибробластов и миофибробластов, отложением внеклеточного матрикса (ЭКМ) и разрушением структуры в легочных тканях, что, в конечном итоге, приводит к хронической дыхательной недостаточности.

Распределение старения в широком диапазоне органов ограничено на низком базальном уровне в нормальных условиях, в то время как диабет вызывает накопление стареющих клеток в легких (32, 33). Обнаружено обширное накопление стареющих клеток и патологическая гиперплазия внеклеточного матрикса и интерстициальной соединительной ткани в легких стрептозотоцин (STZ) индуцированных диабетических мышей  (34, 35).

Сиртуины (Sirt)
Sirt — это класс НАД+ зависимых белков, опосредующих процесс секреции инсулина, клеточный цикл и клеточный апоптоз. Рассмотрена роль семьи сиртуинов (Sirt1-7), из которых Sirt1, Sirt3, Sirt6 и Sirt7 оказали положительное влияние на Идиопатический легочный фиброз (42). Сверхэкспрессия Sirt ингибирует окислительный стресс, экспрессию провоспалительных цитокинов IL-1β и p21, сигнальный путь TGF-β1/Smad3 и повреждение митохондриальной ДНК, что указывает на потенциальный терапевтический подход к Идиопатический легочный фиброз.

Провоспалительные и про-фиброзные факторы
Фактор роста соединительной ткани (CTGF) является нижестоящим медиатором профибротических свойств TGF-β, играющим важную роль в ремоделировании тканей и фиброзе. Повышенная экспрессия CTGF наблюдается в нескольких фиброзных органах, таких как почки, сердце, печень, кожа и легкие (44). Сообщалось о повышении уровня экспрессии CTGF в легочных тканях на СТЗ-индуцированных моделях диабетических крыс 1-го типа, что указывало на неблагоприятное влияние диабета на легочный фиброз (8, 45). Кроме того, фибронектин, ангиотензин II (Ang II), ингибитор активатора плазминогена-1 ( PAI-1) и другие провоспалительные или про-фибротические факторы также были обнаружены повышенными в диабетических легких мышей, и они широко участвовали в процессе диабетического фиброза легких по различным механизмам (8, 46).

Стресс эндоплазматического ретикулума (Эрс)
Эндоплазматический ретикулум (Эр) -это своего рода многофункциональная органелла, необходимая для клеточного гомеостаза. Чрезмерный спрос на Эр или условия, которые могут разрушить функцию Эр, может вызвать накопление развернутых или неправильно свернутых белков, вызывая ЭР и активацию развернутого белкового ответа (УПО) (47). Было продемонстрировано что Эрс родственные маркеры в легком были активированы блеомицином как in vitro так и in vivo а лечение ингибиторами Эрс приводило к снижению пролиферации фибробластов и улучшению функций легких, что позволяет предположить потенциальную роль Эрс в патогенезе ИПФ (48, 49). Кроме того, стресс эндоплазматического ретикулума обнаружен связанным с недостаточностью β-клеток при сахарном диабете 1-го и 2-го типов (47, 50). Однако роль Эрс в развитии диабетического легочного фиброза до сих пор остается неясной. Вопрос о том, может ли гипергликемия выступать в качестве стимула, индуцирующего Эрс, в процессе диабетического легочного фиброза или нет, еще предстоит изучить.

Таким образом, активация множественных путей в среде с высоким содержанием глюкозы приводит к аномальному внутриклеточному стрессу и экспрессии цитокинов, что приводит к потере целостности базальных пластинок альвеолярно-капиллярного барьера, нарушению реэпителизации и реэндотелиализации, эпителиально-мезенхимальному переходу и, в конечном счете, к разрушению архитектуры легких и патологическому легочному фиброзу.

Потенциальное применение антидиабетических препаратов в терапии ИПФ
Метформин
В настоящее время терапевтические стратегии и эффекты ИПФ остаются ограниченными, хотя в последние годы наше внимание привлекли несколько ингибиторов тирозинкиназы, таких как пирфенидон и нинтеданиб. Метформин является классическим пероральным антидиабетическим средством, которое также продемонстрировало противовоспалительные, антиангиогенетические и антифибротические свойства на животных моделях. В экспериментальных мышиных моделях исследования подтверждают роль метформина в обратном направлении установленного легочного фиброза, способствуя дезактивации и апоптозу миофибробластов через активацию АМПК и улучшение сигнальных путей TGF-β (51-53). Однако фармакокинетические данные перорального приема метформина свидетельствуют о том, что большая часть его концентрации находится в кишечнике даже после всасывания. Кроме того, имеются данные, свидетельствующие о том, что высокая доза внутривенного метформина оказывает дезориентирующее действие на крыс и подавляет жизнеспособность клеточных линий гематоэнцефалического барьера (54, 55). Таким образом, точечная доставка метформина в легкие, такая как ингаляционная доставка лекарств, кажется привлекательной идеей в будущих экспериментальных исследованиях.

Глюкагоноподобные агонисты рецепторов пептида-1 (GLP-1)
GLP-1 является важным гормоном для регуляции секреции инсулина, углеводного обмена и аппетита. Рецептор GLP-1, связанный с G-белком рецептор, преимущественно локализованный в β-клетках поджелудочной железы и гладкомышечных клетках артерий и артериол почек и легких, в основном используется в качестве мишени для антидиабетических препаратов (56). В последние годы несколько исследований также обнаружили антилегочный фибротический эффект агониста рецептора GLP-1 у животных. Гоу и др. показано, что лечение лираглутидом значительно облегчало вызванное блеомицином (BLM) повреждение легких и фиброз у мышей за счет инактивации ядерного фактора каппа-в (NF-kB) (57). Аналогично, Oztay et al. установлено, что экзендин-4 улучшает опосредованное гипергликемией повреждение легких за счет снижения окислительного стресса и стимуляции клеточной пролиферации (58).

Пероксисомный Пролифератор-активированный рецептор-гамма (PPAR-γ) агонисты
PPAR-γ принадлежит к суперсемейству ядерных гормональных рецепторов, обладающих действием во многих видах деятельности, включая изменения метаболических и воспалительных реакций. Недавние исследования также показали эффективность агонистов PPAR-γ при BLM-индуцированном легочном фиброзе (59, 60). Было обнаружено, что росиглитазон и сиглитазон ингибируют фиброзные изменения в TGF-β1-опосредованной ЭМТ клеток альвеолярного эпителия, дифференцировку миофробластов и выработку коллагена на мышиных моделях, что позволяет предположить терапевтическую роль лигандов PPAR-γ при фиброзной болезни легких (61, 62).

Краткие сведения
В настоящее время заболеваемость сахарным диабетом и идиопатическим легочным фиброзом растет год от года, что является тяжелым бременем для пациентов. Объективные данные позволили установить связь между этими двумя заболеваниями. Опираясь на ограниченные исследования, мы предполагаем, что устойчивая гипергликемия в организме способствует развитию легочного фиброза, либо непосредственно повреждая клетки альвеолярного эпителия (AECs), либо участвуя в генерации других провоспалительных и про-фибротических факторов. Хотя легкие не являются основным органом диабетических осложнений, пациенты, страдающие от обоих заболеваний, сообщают об ухудшении прогноза. Все большее число исследований обнаруживают антифибротический эффект некоторых антидиабетических средств, и требуется больше внимания и более глубокие исследования механизмов и вмешательств при диабетическом легочном фиброзе, а также интегрированная система наблюдения.

Сахарный диабет (СД) снижает функцию легких и увеличивает риск развития астмы, хронической обструктивной болезни легких, пневмонии и легочного фиброза. Эпителиально-мезенхимальный переход (ЭМТ) играет решающую роль в развитии легочного фиброза. Патогенез легочного фиброза при сахарном диабете остается неизвестным. Мы исследовали влияние гипергликемии на ЭМТ в легких песчанок со стрептозотоциновым (СТЗ) диабетом. Диабетические песчанки демонстрировали значительно более низкую объемную долю альвеолярного пространства и значительно более высокую толщину перегородки, объемную долю альвеолярной стенки и баллы повреждения легких, чем недиабетические песчанки. Процент 8-гидрокси-2'-дезоксигуанозин-позитивных клеток и трансформирующего фактора роста-β-позитивных клеток был достоверно выше, экспрессия Е-кадгерина была достоверно ниже, а экспрессия N-кадгерина была достоверно выше у диабетических песчанок, чем у недиабетических. Эти характеристики ЭМТ были связаны со значительным увеличением экспрессии α-гладкомышечного актина (SMA) и отложением коллагена в легких диабетических песчанок. Повышенная экспрессия α-SMA была ко-локализована с сурфактантным белком-С в альвеолярных клетках II типа у гипергликемизированных животных. В заключение нашего исследования показано, что гипергликемия индуцирует ЭМТ и способствует фиброзу легких на экспериментальной модели СД. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29934127/

Таким образом стали всё больше накапливаться факты о множественном повреждении тканей при сахарном диабете, что мы считаем отражением повреждающего действия избытка инсулина.

Причина сахарного диабета

Концепция сахарного диабета