Определение. Гипотиреоз — это синдром, обусловленный снижением действия T4 и T3 на ткани-мишени. Поскольку T4 и T3 влияют на рост и развитие организма и регулируют многие внутриклеточные процессы, гипотиреоз приводит к многочисленным системным нарушениям.
Этиология и классификация форм гипотиреоза. Принято различать первичный, вторичный и периферический гипотиреоз. Первичный гипотиреоз вызван врожденными или приобретенными нарушениями структуры или секреторной функции тироцитов. Причины вторичного гипотиреоза — заболевания аденогипофиза или гипоталамуса. Периферический гипотиреоз чаще всего обусловлен резистентностью тканей-мишеней к T4 и T3, вызванной генетическими дефектами рецепторов T4 и T3 (см. также гл. 2, п. IV.Ж.2).
Эпидемиология. Распространенность гипотиреоза среди населения составляет 0,5—1%, среди новорожденных — 0,025% (1:4000), а среди лиц старше 65 лет — 2—4%.
Клиническая картина
А. Нервная система. Нарушение памяти, заторможенность, депрессия, парестезия (иногда обусловлены туннельными нейропатиями, например синдромом запястного канала), атаксия и снижение слуха, замедление сухожильных рефлексов.
Б. Сердечно-сосудистая система. Брадикардия, снижение сердечного выброса, глухость тонов сердца, ослабление сердечной мышцы, перикардиальный выпот, низкая амплитуда зубцов и уплощение или отсутствие зубца T на ЭКГ. Нарушения работы сердца приводят к отекам. При рентгеноскопии обнаруживают кардиомегалию. Как показывает ЭхоКГ, кардиомегалия обусловлена перикардиальным выпотом.
В. ЖКТ. При гипотиреозе часты запоры. Встречается ахлоргидрия, нередко в сочетании с аутоиммунным гастритом. Асцитическая жидкость, как и другие серозные выпоты при гипотиреозе, содержит большое количество белка.
Г. Почки. Снижение экскреции воды может быть обусловлено гипонатриемией. Почечный кровоток и СКФ снижены, но уровень креатинина в сыворотке нормальный.
Д. Система дыхания. Вентиляторные реакции на гипоксию и гиперкапнию ослаблены; при тяжелом гипотиреозе из-за гиповентиляции альвеол и задержки CO2 может возникнуть тяжелая гиперкапния. В плевральном выпоте содержится много белка.
Е. Опорно-двигательный аппарат. Артралгия, выпот в полостях суставов, мышечные спазмы, ригидность мышц. Уровень КФК в сыворотке может быть очень высоким.
Ж. Кровь. Может встречаться анемия, обычно нормоцитарная. Наличие мегалобластов указывает на сопутствующий аутоиммунный гастрит.
З. Кожа и волосы. Кожа сухая, холодная, желтоватая (из-за накопления каротина), не собирается в складки, на локтях шелушится. Накапливающиеся в коже и подкожной клетчатке гликозаминогликаны, главным образом гиалуроновая кислота, вызывают задержку натрия и воды. Это приводит к развитию микседемы (характерных слизистых отеков). Лицо одутловатое, с грубыми чертами. Оволосение тела скудное, волосы теряют блеск. Часто наблюдается выпадение наружной трети бровей (симптом Хертога).
И. Нарушения половой функции у женщин. Характерны меноррагии, часто на фоне ановуляторных циклов. У некоторых больных менструации скудные или прекращаются из-за ослабления секреции гонадотропных гормонов. У девочек может наблюдаться задержка полового развития или изолированная задержка менархе. Из-за ослабления ингибирующего действия тиреоидных гормонов на секрецию пролактина возникает гиперпролактинемия, приводящая к галакторее и аменорее.
К. Рост и развитие. У детей наблюдается задержка роста. Эпифизарные зоны роста остаются открытыми. Задержка роста при гипотиреозе обусловлена не только дефицитом T4 и T3, но и дефицитом СТГ (поскольку секреция СТГ регулируется тиреоидными гормонами).
Л. Обмен веществ и энергии. Обычно наблюдается гипотермия. Замедление распада липопротеидов (из-за снижения активности липопротеидлипазы) приводит к гиперлипопротеидемии с повышением уровня холестерина и триглицеридов. Поэтому гипотиреоз обостряет наследственные дислипопротеидемии. Несмотря на отсутствие аппетита у больных, часто отмечается прибавка в весе (но ожирение нехарактерно).
М. Щитовидная железа. Увеличение щитовидной железы у детей младшего возраста с гипотиреозом указывает на нарушение синтеза T4 и T3. Зоб у взрослых больных с гипотиреозом вызван хроническим лимфоцитарным тиреоидитом.
Диагностика
Как правило, для установления диагноза гипотиреоза достаточно определить общий T4, свободный T4 (расчетный свободный T4) и ТТГ в сыворотке.
ТТГ. Если при нормальном общем T4 базальный уровень ТТГ находится у верхней границы нормы (4—10 мЕ/л), это указывает на снижение секреторного резерва щитовидной железы. Уровень ТТГ, равный 10—20 мЕ/л, свидетельствует о более тяжелой дисфункции щитовидной железы, хотя уровень общего T4 и в этом случае может оставаться нормальным. Если же на фоне нормального или пониженного уровня общего T4 базальный уровень ТТГ превышает 20 мЕ/л, диагноз первичного гипотиреоза не вызывает сомнений. Поскольку повышение уровня ТТГ — весьма чувствительный маркер первичного гипотиреоза, измерение ТТГ считается наилучшим способом выявления этого заболевания при массовых обследованиях населения. Однако на практике чаще определяют общий T4 или свободный T4, поскольку эти методики гораздо дешевле.
Дифференциальная диагностика первичного и вторичного гипотиреоза
При вторичном гипотиреозе нарушена функция аденогипофиза или гипоталамуса. Поэтому снижены концентрации не только T4, но и ТТГ. В некоторых случаях (особенно при заболеваниях гипоталамуса) уровень ТТГ нормальный, но его гормональная активность снижена. КТ и МРТ позволяют обнаружить изменения гипофиза (чаще всего опухоль) у больных вторичным гипотиреозом. Увеличение размеров турецкого седла (обусловленное гиперплазией тиреотропных клеток аденогипофиза) выявляется и при первичном гипотиреозе. У таких больных размеры турецкого седла нормализуются после лечения тиреоидными гормонами.
Проба с тиролиберином
а. У здоровых взрослых концентрация ТТГ в сыворотке через 30 мин после в/в введения протирелина повышается не менее чем на 5 мЕ/л (у мужчин старше 40 лет — не менее чем на 2 мЕ/л). Максимальная концентрация ТТГ после стимуляции тиролиберином у здоровых женщин достигает 30 мЕ/л, у здоровых мужчин — 20 мЕ/л. При первичном гипотиреозе секреторная реакция аденогипофиза на тиролиберин не нарушена и пропорциональна базальной концентрации ТТГ: чем выше базальный уровень ТТГ, тем выше уровень ТТГ после стимуляции тиролиберином. Поэтому нет необходимости проводить пробу с тиролиберином для подтверждения диагноза первичного гипотиреоза у больных с высоким базальным уровнем ТТГ и клиническими признаками заболевания. Усиленная секреторная реакция на тиролиберин подтверждает диагноз легкого или умеренного гипотиреоза в тех случаях, когда базальная концентрация ТТГ близка к верхней границе нормы или слегка повышена.
б. При вторичном гипотиреозе, обусловленном заболеванием гипофиза, секреторная реакция на тиролиберин отсутствует или сильно снижена. Если прирост концентрации ТТГ после стимуляции тиролиберином нормальный, но уровень ТТГ достигает максимума не через 30 мин, а через 60 мин и более, можно заподозрить вторичный гипотиреоз гипоталамической природы.
- Главные критерии диагноза вторичного гипотиреоза:
а. Общий T4 на нижней границе нормы или ниже нормы.
б. Заболевание ЦНС.
в. Клинические признаки гипотиреоза.
г. Низкий базальный уровень ТТГ.
Подтверждение диагноза гипотиреоза у больных, получающих тиреоидные гормоны. Нередко тиреоидные гормоны ошибочно назначают лицам без гипотиреоза. Самые частые причины неправильной диагностики гипотиреоза:
- При обследовании основное внимание было уделено жалобам больного (например, жалобам на утомляемость, прибавку в весе, нерегулярность менструаций), а не объективным показателям.
- Не были проведены лабораторные исследования, подтверждающие диагноз гипотиреоза.
Если врач убежден в том, что диагноз гипотиреоза был ошибочным, он предлагает больному на некоторое время прекратить прием тиреоидных гормонов и после этого определить T4 и ТТГ. Таким путем легко удается различить эутиреоз и первичный гипотиреоз.
Левотироксин и тироид отменяют за 5 нед до исследования. Не стоит торопиться и проводить анализы через 1—2 нед после отмены. Изменения уровней T4 и ТТГ на этих сроках могут быть следствием угнетения гипоталамо-гипофизарно-тиреоидной системы левотироксином. Если больной длительно принимал лиотиронин, прием препарата прекращают за 10 сут до исследования. T3 метаболизируется быстрее, чем T4, поэтому быстрее прекращается и его угнетающее действие на гипоталамо-гипофизарно-тиреоидную систему. Если больной принимает препараты T4 и врач считает, что длительная отмена заместительной гормональной терапии нежелательна, рекомендуется за 1 мес до отмены перевести больного на препараты T3.
Г. Псевдодисфункция щитовидной железы
- T3. При тяжелых нетиреоидных заболеваниях уровни общего и свободного T3 в сыворотке снижаются из-за подавления периферического 5'-монодейодирования T4. Превращение T4 в T3 нарушается при болезнях печени, уремии, тяжелых инфекциях, диабетическом кетоацидозе, хирургических вмешательствах, голодании, ожогах, обширном инфаркте миокарда.
- T4. У больных в тяжелом состоянии уменьшается и уровень общего T4, а уровень свободного T4 может оставаться нормальным или также снижается. Базальный уровень ТТГ не меняется. Такие гормональные сдвиги расценивают как преходящий вторичный гипотиреоз. Считается, что это адаптивная реакция на усиление катаболизма. В период выздоровления уровень ТТГ повышается (иногда до 10—20 мЕ/л); уровни T3 и T4 нормализуются.
Лечение
А. Лекарственные средства
- Левотироксин. Это синтетический T4 (натриевая соль тироксина). Левотироксин — средство выбора для заместительной гормонотерапии. Препарат обеспечивает стабильные уровни не только T4, но и T3. В ЖКТ всасывается примерно 70% левотироксина.
- Тироид. Это экстракт из лиофилизированных щитовидных желез свиней и крупного рогатого скота, стандартизованный по содержанию йода. Некоторые производители определяют также содержание тиреоидных гормонов в препарате. Соотношение T4/T3 в тироиде примерно 4:1. Через 4—8 ч после приема тироида уровень T3 в сыворотке может превышать норму. По физиологической активности тироид в 1000 раз слабее левотироксина (1 мг тироида соответствует 1 мкг левотироксина).
- Лиотиронин. Это синтетический T3 (трийодтиронина гидрохлорид). Лиотиронин обычно не применяют для длительной терапии. Его используют для кратковременного лечения, в случаях, когда требуется быстро отменить лечение на короткий срок , а также с диагностическими целями. В ЖКТ всасывается примерно 90% лиотиронина. Через 2—4 ч после приема уровень общего T3 в сыворотке сильно повышается, а на протяжении последующих 20 ч постепенно уменьшается.
- Комбинированные препараты тиреоидных гормонов (лиотрикс) были созданы до того, как выяснилось, что T4 на периферии превращается в T3. Они содержат синтетические T4 и T3 в соотношении 4:1 и выпускаются в различных дозировках. В последнее время применяются редко.
Б. Лечение молодых больных. Стандартная замещающая доза левотироксина составляет 2—2,5 мкг/кг/сут внутрь. Такую дозу можно назначать с самого начала лечения. Надо объяснить больному, что его состояние будет улучшаться постепенно, в течение нескольких недель, а полного терапевтического эффекта (т. е. эутиреоза) можно ожидать через 2—3 мес. Эффективность лечения оценивают по клиническим признакам и по результатам измерения общего T4, общего T3 и базального уровня ТТГ в сыворотке. Обычно общий T4 нормализуется уже через несколько суток, а общий T3 — через 2—4 нед после начала лечения. Уровень ТТГ снижается до нормы через 6—8 нед. Если по истечении этого срока T4, T3 и ТТГ не нормализуются, увеличивают дозу левотироксина на 12—25 мкг каждые 2—4 нед. Добиваются улучшения состояния больного, исчезновения клинических признаков гипотиреоза и нормализации T4 и ТТГ.
В. Лечение больных среднего возраста. Если нет сопутствующих заболеваний, назначают левотироксин в дозе 1,5—2 мкг/кг/сут внутрь и лечат как описано выше. Больных с ИБС или хроническими заболеваниями легких, как правило, лечат по принципу «тише едешь — дальше будешь». Начинают с низких доз левотироксина (25—50 мкг/сут внутрь), затем постепенно увеличивают дозу (на 25 мкг в месяц), ориентируясь на клиническую картину. Выбор такой тактики лечения основан на следующих опасениях:
- Быстрое восстановление эутиреоза сопровождается усилением анаболизма, увеличением потребности миокарда в кислороде и может вызвать обострение ИБС.
- Поскольку миокард весьма чувствителен к тиреоидным гормонам, может возникнуть опасная тахикардия.
Многие врачи преувеличивают риск сердечно-сосудистых осложнений, поэтому лечение (до достижения полной заместительной дозы левотироксина) продолжается слишком долго. В результате у больного неоправданно долго сохраняется гипотиреоз. Следовательно, выбор тактики «тише едешь — дальше будешь» при лечении больных среднего возраста должен быть обоснован.
Г. Лечение пожилых. Твердо придерживаются принципа «тише едешь — дальше будешь», исходя из того, что у всех пожилых больных имеется ИБС. Начинают с низких доз левотироксина (до 50 мкг/сут внутрь). Постепенно увеличивают дозу (на 25 мкг в месяц), пока она не составит 1,5 мкг/кг/сут. Затем дозу корректируют каждые 2 мес.
VII. Скрытый гипотиреоз. Этим термином обозначают состояние, при котором четкие клинические признаки гипотиреоза отсутствуют, жалобы больных неопределенны, уровни общего T4 и свободного T4 нормальные, а базальный уровень ТТГ находится в диапазоне 5—20 мЕ/л. Многие эндокринологи в таких случаях назначают левотироксин, особенно если имеется гиперхолестеринемия. Даже в отсутствие гиперхолестеринемии можно провести пробный курс заместительной гормональной терапии в расчете на то, что самочувствие больного улучшится, у него прибавятся силы, снизится вес, нормализуется функция ЖКТ. При этом предполагается, что уровень T4 до лечения недостаточен для поддержания эутиреоза (даже если T4 находится в пределах нормы). Другая цель пробного лечения — выявление дисфункции щитовидной железы. К сожалению, трудно отличить эффект собственно левотироксина от психогенного эффекта терапии. Поэтому некоторые врачи не назначают левотироксин при бессимптомном гипотиреозе, а предпочитают наблюдать за больными, проверяя функцию щитовидной железы каждые 4—6 мес. В таких случаях заместительную гормональную терапию начинают, когда на фоне дальнейшего повышения уровня ТТГ снижается уровень T4 и появляются четкие клинические признаки гипотиреоза.
VIII. ИБС, хирургические вмешательства и гипотиреоз. Хорошо известно, что гипотиреоз вызывает гиперлипопротеидемию, но роль нелеченного гипотиреоза как фактора риска ИБС не доказана. Иногда у больных с тяжелой коронарной недостаточностью одновременно имеется и нелеченный гипотиреоз. В таких случаях ангиографию и коронарное шунтирование, если они показаны, следует проводить до начала лечения тиреоидными гормонами, чтобы снизить риск тяжелой интраоперационной тахикардии. Кроме того, после коронарного шунтирования больные лучше переносят тиреоидные гормоны. Вопреки прежним представлениям, нелеченный гипотиреоз незначительно повышает риск хирургических вмешательств. Тем не менее, если у больного нет тяжелой ИБС, перед плановой операцией лучше добиться эутиреоза. Неотложные операции откладывать из-за гипотиреоза не следует.
Гипотиреоидная кома. Это конечная стадия нелеченного или неправильно леченного гипотиреоза. Клиническая картина: гипотермия, брадикардия, артериальная гипотония, гиперкапния (из-за гиповентиляции альвеол), слизистые отеки лица и конечностей (микседема), характерные изменения кожи, симптомы поражения ЦНС (спутанность сознания, заторможенность, ступор или кома). Иногда наблюдаются задержка мочи или динамическая кишечная непроходимость. Гипотиреоидная кома может возникнуть при любой форме гипотиреоза. Чаще всего гипотиреоидную кому провоцируют сопутствующие заболевания, в частности инфекции или инсульт, а также прием транквилизаторов.
Другие провоцирующие факторы: переохлаждение, травма, кровопотеря, инфаркт миокарда, гипоксия, гипогликемия. Без лечения умирают почти все больные. Интенсивная терапия (500 мкг левотироксина в/в, в течение 1 ч) резко уменьшает смертность. Такая доза левотироксина составляет примерно половину нормального общего содержания T4 в крови. В дальнейшем вводят левотироксин в/в по 100 мкг/сут, лечат сопутствующее заболевание и проводят общие лечебные мероприятия. Слишком быстрое согревание больного не рекомендуется, так как оно может вызвать вазодилатацию и артериальную гипотонию. Если у больного имеется ИБС, назначают меньшие дозы левотироксина. Если есть подозрение на вторичный гипотиреоз или аутоиммунный полигландулярный синдром типа II, лечение начинают с введения гидрокортизона натрия сукцината (50—100 мг в/в струйно; суточная доза до 200 мг), поскольку левотироксин может вызвать острую надпочечниковую недостаточность.
