Липоматоз (стеатоз) поджелудочной железы является характерным признаком СД 2 и распространен не меньше жирового гепатоза, он интересует нас, прежде всего, в связи с отрицательным влиянием на секрецию инсулина.

В медицинской литературе существует несколько терминов для описания состояния, которое характеризуется повышенным содержанием жира в поджелудочной железе:

• липоматоз поджелудочной железы;
• стеатоз поджелудочной
  железы;
• жировое замещение (replacement);
• жировая
  инфильтрация;
• «жирная» поджелудочная железа (fatty pancreas);
• липоматозная псевдогипертрофия;
• неалкогольная жировая болезнь поджелудочной железы (nonalcoholic fatty
  pancreas disease – naFPD);
• неалкогольный жировой стеатопанкреатит.

Неалкогольная жировая болезнь поджелудочной железы (НАЖБП) является синонимом стеатоза поджелудочной железы, который не вызывается потреблением алкоголя, вирусными инфекциями, токсинами или врожденными метаболическими синдромами, но связан с резистентностью к инсулину, недоеданием, ожирением, метаболическим синдромом или возрастом.

“Стеатоз” является универсальным термином, отражающим накопление внутриклеточного жира в паренхиме органа, и этот процесс рассматривается как потенциально обратимый.

По данным разных исследований, частота стеатоза ПЖ у взрослого населения в общей популяции может составлять от 16 до 35%.

Распространенность жировой болезни поджелудочной железы составила 25,9%. У пациентов с жировой поджелудочной железой достоверно выше

• средний уровень мочевой кислоты,
• частота ишемической болезни сердца,
• гиперлипидемии,
• частота жировой болезни печени

Жирная поджелудочная железа — распространенное заболевание. Существуют значимые взаимосвязи между ишемической болезнью сердца, неалкогольной жировой болезнью печени и атеросклерозом с жировой болезнью поджелудочной железы.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31593012/

В 1933 г. Robertson Ogilvie, изучая в Эдинбурге посмертную морфологию поджелудочной железы у 19 пациентов с ожирением и 19 человек без такового, впервые описал стеатоз поджелудочной железы. Ogilvie обнаружил, что при отсутствии
ожирения в поджелудочной железе содержится 9% жира, а у полных умерших – 17%. Количество жира в поджелудочной железе повышается с увеличением возраста. У больных СД2 и при выраженном атеросклерозе содержание жира в поджелудочной железе превышает 25%.

К факторам риска стеатоза поджелудочной железы относятся возраст, ожирение, висцеральное ожирение, сахарный диабет 2-го типа.

К дополнительным причинам можно отнести такие факторы, как мужской пол, европеоидная и монголоидная раса, гипертриглицеридемия и признаки метаболического синдрома (МС)

Для диагностики стеатоза поджелудочной железы, связанного с наличием ожирения, необходимо исключить другие причины стеатоза, например, прием токсических веществ, алкоголя, лекарственных препаратов, а также наличие наследственных заболеваний.

• Гемохроматоз
• Вторичная перегрузка железом при многочисленных трансфузиях крови также может привести к жировому замещению паренхимы в поджелудочной железе.
• Стеатоз поджелудочной железы, судя по отдельным данным, наблюдается при синдроме Кушинга и/или при терапии глюкокортикостероидами.
• Росиглитазон и неоадъювантный препарат химиотерапии гемцитабин
• Жировое замещение в поджелудочной железе наблюдается при вирусных инфекциях, при СПИДе.заболевании хроническим вирусным гепатитом В
• Обструкция панкреатического протока вызывает некроз ацинарных клеток с замещением их жиром в течение 48 ч.
• при развитии цирроза печени.

Как правило, отсутствуют клинические проявления, для него характерно бессимптомное течение. При незначительном или умеренном накоплении жира в
поджелудочной железе клиническая симптоматика отсутствует.  Нередко у пациентов со стеатозом поджелудочной железы наблюдается симптом Тужилина (симптом «красных капелек», «капелек кровавой росы», рубиновые капли) – красные возвышающиеся пятнышки правильной округлой формы (сосудистые аневризмы), не исчезающие при надавливании и расположенные на коже верхней половине туловища и животе. Этот
симптом общепринято считать признаком хронического панкреатита, однако признак не является специфичным.

Липоматоз поджелудочной железы у половины пациентов манифестирует симптомами, которым не придают значения:

• вздутием живота,
• тошнотой и
• позывами к рвоте,
• диареей,
• небольшими болями в правом боку.
• Иногда отмечается учащение жидкого стула более 2 раз в день.
• Экзокринная недостаточность (содержание панкреатической эластазы в кале менее 200 мкг/г) нехарактерна, поэтому стеаторея наблюдается редко.

В большинстве своем липоматоз обнаруживается случайно во время УЗИ.

Чувствительность диагностики стеатоза поджелудочной железы при помощи УЗИ варьирует от 37 до 94%, специфичность – от 48 до 100%.

Согласно классификации J.S. Lee et al. и A. Smereczyński, K. Kołaczyk, выделяют три
степени тяжести стеатоза ПЖ:
• I степень – эхогенность поджелудочной железы равна эхогенности жировой ткани в области верхней брыжеечной артерии. Размеры поджелудочной железы
не увеличены, эхогенность равномерно повышена, контур гладкий, хорошо визуализируются селезеночная вена, верхняя брыжеечная артерия и панкреатический проток;
• II степень – повышенная эхогенность на фоне ослабленного сигнала в удаленной,
дорсальной части поджелудочной железы (сниженная проводимость акустического сигнала, затухание УЗ-сигнала за задней поверхностью поджелудочной железы), нечеткие края селезеночной вены и протока поджелудочной железы с практически невизуализируемой областью верхней брыжеечной артерии;
• III степень – снижение УЗ-проводимости поджелудочной железы, волнообразные (извитые), нечеткие контуры, не визуализируются селезеночная вена, область верхней брыжеечной артерии и проток поджелудочной железы.

При УЗИ у стеатоз поджелудочной железы есть ряд важных особенностей, он проявляется:

• диффузным повышением эхогенности органа,
• структура обычно однородная (рис. 1),
• размеры по верхней границе нормы или слегка превышают ее,
• контуры ровные, часто нечеткие.
• Обычно такие изменения обозначаются в ультразвуковом заключении как диффузные изменения поджелудочной железы.

В норме эхогенность поджелудочной железы равна или незначительно выше
эхогенности нормальной печени, которая у здоровых людей слегка выше эхогенности паренхимы почки. При жировой болезни печени ее эхогенность выше, чем у почечной паренхимы.Фиброз поджелудочной железы при ультразвуковом исследовании также проявляется повышением эхогенности, что
исключает применение УЗИ как высокоспецифичного метода.

Для оценки состояния ПЖ применяют компьютерную рентгенологическую и магнитно-резонансную томографии.При КТ плотность поджелудочной железы в единицах Hounsfield снижается и становится примерно равной таковой у селезенки. Граничная точка для диагностики стеатоза поджелудочной железы при КТ пока не определена.Современная МРТ-техника в состоянии не только констатировать размеры органа и гомогенные изменения структуры при стеатозе, но и оценить содержание липидов, а при протонной магнитно-резонансной спектроскопии количественно оценить содержание триглицеридов.

При гистологическом исследовании поджелудочной железы в случае стеатоза выявляется возрастание количества жировых клеток. Определить инфильтрацию липидами можно при электронной микроскопии или использовании иммуногистохимических методик.

Тут, напомню, что жировые клетки являются буфером, защищающим ткань от избыточного действия инсулина. Адипоциты также могут замещать функциональную ткань, подвергшуюся некрозу, поскольку жировая ткань, как соединительная формируется из мезенхимальных клеток. Инфильтрация клеток является следствием избыточного действия инсулина.

Особенностью поражения поджелудочной железы при ожирении является отсутствие изменений биохимических показателей или незначительные их изменения.

Для стеатоза поджелудочной железы характерны

повышение

• уровня глюкозы натощак,
• триглицеридов,
• общего холестерина,
• липопротеидов низкой плотности,
• аланинаминотрансферазы,
• γ-глутамилтранспептидазы и
• лептина,

снижение

• уровня липопротеидов высокой плотности
• липазы сыворотки крови;

наличие

• инсулинорезистентности,
• признаков МС и
• повышенного уровня как систолического, так и диастолического артериального давления.
• Уровень амилазы невысокий, чаще это связано с обострением
  хронического панкреатита.

В то же время при обострении хронического панкреатита наблюдаются более высокие значения показателей воспаления, таких как уровень лейкоцитов, скорость оседания эритроцитов и активность амилазы.

Согласно данным исследований, проведенных в 2012 г. в отделении гастроэнтерологии, гепатологии и нутрициологии Питтсбургского университета (США), установлено, что объем висцерального жира пропорционален объему панкреатического, а масштабы панкреатического некроза пропорциональны объему панкреатического жира. https://umedp.ru/articles/mesto_ingibitorov_protonnoy_pompy_v_lechenii_nekislotozavisimykh_zabolevaniy_vosemnadtsataya_rossiys.html

Масштабы панкреатического жира пропорциональны объему панкреатического некроза.

Поджелудочная железа обладает большим функциональным резервом: достаточно сохранения 10% нормально функционирующей паренхимы, чтобы удовлетворить потребности пищеварения в липазе и других ферментах панкреатического сока

Таким образом, липоматоз поджелудочной железы отражение репарации после некроза поджелудочной железы, является предиктором прогрессирующего фиброза. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30269271/

Патогенез жирового замещения https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27678349/

Неалкогольная жировая болезнь поджелудочной железы независимо связана с тяжестью острого панкреатита https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31233410/

  Рассмотрим его причины.

Острый панкреатит классически характеризуется

острым химическим воспалением самой поджелудочной железы,

перипанкреатических тканей и даже отдаленных органов.

Острый панкреатит бывает двух морфологических типов: интерстициальный отечный панкреатит, не связанный с каким-либо некрозом тканей, и некротизирующий панкреатит, при котором паренхима поджелудочной железы с различным количеством внепанкреатической ткани/жира подвергается некрозу или без него. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27010174/

Наличие, степень и локализация панкреонекроза не зависят от этиологии острого панкреатита https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29280919/

Панкреатит является болезнью аутодигестии — самопереваривания.  https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30660731/

Для понимания механизма развития аутодигестии следует заметить, что ПЖ постоянно производит ферменты для лучшего  усвоения белковой, жирной и углеводистой пищи (протеазы, нуклеазы, липаза, амилаза) — экскреторная функция железы. Всего в сутки выделяется около 1,5 литров панкреатического сока. Вырабатываемые ферменты в железе находятся в неактивном состоянии, пока они не покинут панкреатические протоки и не попадут в 12-перстную кишку. Там под воздействием пищи и желчи они становятся активными и участвуют в усвоении пищи. Протеолитические ферменты железы (трипсиноген, хемотрипсиноген, проэластаза и неактивная форма фосфолипазы А) активируются в поджелудочной железе, не попадая в просвет ки­шечника. Факторами активации панкреатических протеаз в самой железе считают эндо- и экзотоксины, вирусные инфекции, ишемию, травму же­лезы и другие этиологические факторы острого панкреатита. Активированные протеазы теперь уже сами выступают факторами акти­вации проферментов. Активированные проферменты поджелудочной же­лезы, и трипсин в особенности, переваривают клеточные мембраны и вы­зывают протеолиз, что приводит к эмиграции крови в интерстиций (геморрагический панкреатит), обуславливает отек, а также коагуляционный и жировой некроз стромы железы и ее дифференцированных клеток. Де­струкция клеток железы обуславливает еще большее высвобождение в ней активированных ферментов, что усиливает аутодигестию. Через аутодигестию поврежденная железа становится источником массивного вы­свобождения кининов-вазодилятаторов. Аутодигестия железы приводит к ее первичной альтерации как индуктору воспаления в железе. Во многом через вторичную альтерацию при воспалении аутодигестия выходит за пределы железы и повреждает прилежащие ткани. Распространенный очаг воспаления при панкреатите служит причиной системной воспали­тельной реакции и септического шока.

Пересмотренная классификация Атланты 2012 года переопределила паттерны панкреатического некроза и местных осложнений при остром панкреатите. Новизна классификации Атланта заключалась в том, что она подчеркивала, что внепанкреатический жировой некроз, приводящий к изолированному некрозу, связан с плохим прогнозом. И наоборот, свободная жидкость считалась менее связанной с осложнениями. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31929970/

Стеатоз поджелудочной железы регистрируется перед возникновением СД2. У пациентов с нарушением теста толерантности к глюкозе и повышенной инсулинорезистентностью панкреатический жир имеет отрицательную корреляцию с секрецией инсулина.

Есть данные, что даже при отсутствии диабета неалкогольная жировая болезнь поджелудочной железы отрицательно коррелирует с функцией b-клеток.

В то же время результаты одного из недавних обзоров показали безвредность стеатоза и отсутствие его липотоксического воздействия на b-клетки van Raalte DH, van der Zijl NJ, Diamant M. Pancreatic steatosis in humans: cause or marker of lipotoxicity? Curr. Opin. Clin. Nutr. Metab. Care. 2010. 13: 478–85 Естественное течение бессимптомного стенозирующего панкреонекроза.  https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30467075/

Обследовано сорок три пациента с бессимптомным течением заболевания. Размер бессимптомного стенозирующего панкреонекроза колебался от 5 до 16 см (в среднем 8,2 ± 2,2 см). Локализацией бессимптомного стенозирующего панкреонекроза были головка, туловище и хвост поджелудочной железы. 5 (11%), 34 (79%) и 4 (10%) пациента соответственно. У тридцати из 43 пациентов (70%) не было никаких осложнений в течение ожидаемого периода ведения в течение 3 недель-32 месяцев, причем у 13 (30%) пациентов спонтанное разрешение возникло в течение 6,2 ± 3,4 месяцев. У тринадцати (30%) пациентов в течение 3,2 ± 1,3 мес появились симптомы или развились осложнения.

Это были

• рефрактерные боли (n = 7),
• инфекция (n = 4),
• спонтанный разрыв желудочно-кишечного тракта (n = 5; желудок у 3, двенадцатиперстная кишка у 1 и толстая кишка у 1 пациента соответственно) и
• кровотечение из псевдоаневризмы селезеночной артерии у 1 пациента.

Другой формой является гипертриглицеридемический панкреатит. Сообщается, что гипертриглицеридемия вызывает 1-4% эпизодов острого панкреатита, а также участвует в более чем половине случаев гестационного панкреатита.

Основные патофизиологические концепции включают

• гидролиз триглицеридов (холестерин) панкреатической липазой и
• избыточное образование свободных жирных кислот с
• воспалительными изменениями и
• повреждением капилляров
• гипервязкость
• ишемия могут играть решающую роль

Клинические особенности пациентов с ХТГП, как правило, не отличаются от пациентов с острым панкреатитом других причин, и есть некоторые доказательства того, что ХТГП ассоциируется с более высокой степенью тяжести или более высокой частотой осложнений.

Аспекты физиологии и патофизиологии экзокринной поджелудочной железы, которые интенсивно обсуждались и изучались в течение последних нескольких лет:

1. роль нейрогормональных механизмов, таких как мелатонин, лептин или грелин, в стимуляции секреции панкреатических ферментов;
2. процессы инициации острого панкреатита, такие как слияние гранул зимогена с лизосомами, приводящее к внутриклеточной активации трипсиногена лизосомальным ферментом катепсином В или аутоактивация трипсиногена;
3. процессы инициации острого панкреатита. роль генов в патогенезе острого панкреатита;
4. роль алкоголя и компонентов алкогольных напитков в патогенезе острого панкреатита;
5. роль панкреатической гипертензии, нейропатии и центральных механизмов патогенеза боли при хроническом панкреатите;
6. связь между экзокринной функцией поджелудочной железы и сахарным диабетом; и
7. патофизиология, диагностика и лечение панкреатической стеатореи.

Снижение массы тела приводит к уменьшению содержания жира в поджелудочной железе.

Литература.

1. Стародубова А.В., Косюра С.Д., Ливанцова Е.Н., Вараева Ю.Р., Красилова А.А. Диагностика стеатоза поджелудочной железы у лиц с ожирением // Лечебное дело. 2018. №1.
2. Пиманов С.И. Стеатоз поджелудочной железы. Медицинский совет 2014 №11 С22-26 https://www.vsmu.by/images/university/faculties/chairs/ter_2/info/MS_11_2014_04.pdf
3.  https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24468827/

Различия в механизмах повреждения клеток при диабете 1-го и 2-го типов

Старение поджелудочной железы

Благодарность