статья «Частота и последствия гипогликемических событий у пациентов с сахарным диабетом 1 и 2 типов»
опубликовано: 30-12-2009, 16:38 Кian M. Frier (Department of Diabetes, Royal Infirmary, Edinburgh, UK) Перевод А.Е.Шведовой
Применение инсулина (и в меньшей степени – препаратов сульфонилмочевины) для лечения сахарного диабета является трудной и опасной задачей лишь по причине риска возникновения гипогликемий. Другие побочные эффекты могут быть нежелательны и неудобны для пациента, однако они не ассоциируются с серьезным риском для здоровья и, тем более, жизни.
Гипогликемия – самый частый побочный эффект инсулинотерапии, вызывающих страх пациентов и их близких. Боязнь гипогликемии создает внутренний конфликт, снижая мотивацию на использование интенсивных режимов инсулинотерапии и жесткого контроля гликемии, несмотря на признаваемую пациентами пользу такой стратегии в отношении предотвращения диабетических осложнений.
Частота гипогликемических событий
Гипогликемии разделяются на легкие и тяжелые в зависимости от того, потребовалось ли вмешательство другого лица для лечения эпизода гипогликемии. Невозможность самостоятельно купировать гипогликемию свидетельствует о серьезной нейрогликопении. Такое определение не подходит для описания гипогликемий у маленьких детей, поскольку для купирования приступа у ребенка всегда нужна помощь взрослого. Есть и более строгое определение тяжелой гипогликемии – случаи, потребовавшие парентерального введения глюкозы или глюкагона – они составляют примерно четвертую часть от всех случаев, в которых была необходима посторонняя помощь.
Частота эпизодов гипогликемии изучалась в основном у людей с сахарным диабетом 1 типа, причем учитывались преимущественно тяжелые гипогликемии. Эти случаи относительно легко оценить ретроспективно, поскольку точные воспоминания о таких событиях у людей с нормальной чувствительностью к гипогликемиям сохраняются в течение года. Однако, тотальная амнезия после тяжелой гипогликемии – довольно частая ситуация, поэтому оценить частоту таких событий у людей с нарушенной чувствительностью, испытывающих частые эпизоды тяжелых гипогликемий, довольно трудно. У таких пациентов более точная информация обычно может быть предоставлена родственниками.
Легкие гипогликемии, купируемые больным самостоятельно, могут существенно различаться по выраженности симптоматики. Воспоминания о таких событиях относительно точно описывают ситуацию за последнюю неделю, не более. Интересен тот факт, что, несмотря на существенные изменения в препаратах инсулина и режимах инсулинотерапии, среднее количество легких гипогликемий в неделю остается неизменным на протяжении более 20 лет (около двух эпизодов на пациента в неделю), что показано европейскими сравнительными проспективными исследованиями. За прошедшие два десятилетия не изменилась также и частота тяжелых гипогликемий, что ставит под сомнения преимущества современной инсулинотерапии. В то время как некоторые аспекты гликемического контроля и общее качество жизни, возможно, улучшились за последние десятилетия, использование инсулиновых аналогов не оказало значительного влияния на изменение частоты гипогликемий, за исключением снижения частоты ночных событий. Для снижения риска тяжелых гипогликемий имеют значение не только вид инсулина, но также и метод доставки инсулина и используемый режим инсулинотерапии. Однако, несмотря на заявления о снижении риска тяжелых событий при использовании помповой терапии по сравнению с базис-болюсным режимом инъекций, мета-анализ проведенных исследований не смог выявить существенные преимущества непрерывного подкожного введения инсулина.
Различные результаты, полученные в исследованиях относительно частоты гипогликемических событий, чаще всего связаны с разницей в определении гипогликемий, гетерогенности исследуемых популяций, а также точностью идентификации гипогликемических эпизодов. Об исследовании DCCT часто говорят как о наиболее точном источнике информации относительно частоты тяжелый гипогликемий у пациентов с сахарным диабетом 1 типа; однако распространенность тяжелых гипогликемий по результатам DCCT (36% в год) вполне соотносится с результатами, полученными в нескольких крупных исследованиях (30-40%). При этом необходимо заметить, что, несмотря на аккуратную регистрацию тяжелых гипогликемических событий в ходе исследования DCCT, их частота оказалась намного ниже по сравнению с общей популяцией пациентов с сахарным диабетом 1 типа. Однако при наборе участников DCCT когорта пациентов была тщательно отобрана, т.е. выборка не была типичной, и в нее редко попадали пациенты с высоким риском тяжелых гипогликемий. В исследование попали люди без тяжелых гипогликемий а анамнезе, относительно молодые, без тяжелых осложнений, с небольшим стажем заболевания. Кроме того, они получали квалифицированную медицинскую поддержку в течение всего исследования. Частота тяжелых гипогликемий уменьшалась на протяжении исследования, тогда как в реальной жизни происходит обратное. Тем не менее, в группе интенсивной терапии с жестким контролем гликемии (средний уровень гликированного гемоглобина 7%) частота тяжелых эпизодов гипогликемии оказалась в три раза выше, чем в группе традиционного лечения (средний уровень HbA1c 9%). Такая значительная разница в частоте демонстрирует последствия ужесточения контроля гликемии, однако абсолютные цифры гипогликемических событий не должны экстраполироваться и сравниваться с общей популяцией больных диабетом 1 типа.
В общей популяции пациентов частота тяжелых гипогликемий возрастает с увеличением стажа диабета. Это было четко продемонстрировано в крупном проспективном исследовании в Великобритании: у пациентов со стажем диабета 1 типа более 15 лет и удовлетворительным гликемическим контролем (средний уровень HbA1c 7.6% после года исследования) частота тяжелых событий оказалась в несколько раз выше, чем у участников DCCT. Распределение событий среди пациентов довольно равномерно: лишь небольшая доля пациентов испытывала множественные эпизоды тяжелых гипогликемий.
В течение долгого времени было широко распространено мнение о том, что тяжелые гипогликемии относительно редко встречаются при инсулинотерапии сахарного диабета 2 типа. Широко цитируемые результаты UKPDS значительно недооценивали частоту этих событий из-за выбранного метода регистрации эпизодов и дизайна самого исследования. Однако, несмотря на то, что частота тяжелых гипогликемий у этих пациентов ниже, чем при сахарном диабете 1 типа, она существенно увеличивается с увеличением стажа инсулинотерапии; от 7 до 25% всех пациентов испытывают, по меньшей мере, один эпизод тяжелой гипогликемии в год. Если сравнивать сходных по продолжительности и дозам инсулина пациентов с 1 и 2 типом диабета, то частота гипогликемий оказывается приблизительно одинаковой. Некоторая часть тяжелых эпизодов требует срочной медицинской помощи, однако большинство успешно купируются родственниками или друзьями. Исследование, проведенное в Шотландии, показало, что распространенность событий, купируемых сотрудниками скоропомощных служб, практически не отличается среди пациентов с 1 типом и 2 типом диабета на инсулинотерапии, однако срочная медицинская помощь втрое чаще требуется пациентам со 2 типом. Гипогликемии, связанные с приемом препаратов сульфонилмочевины, также распространены гораздо шире, чем принято считать. В Британском исследовании гипогликемий (UK Hypoglycaemia Study) у пациентов со 2 типом диабета и удовлетворительным контролем гликемии (средний уровень HbA1c за год 7.4%), частота тяжелых эпизодов составила 7% в год, что значительно превышало ожидаемую цифру. Многие эпизоды гипогликемий у пожилых пациентов могут ошибочно приниматься за цереброваскулярную патологию или деменцию.
Ночные гипогликемии часто встречаются при всех режимах инсулинотерапии, во многих случаях они продолжительны, не вызывают характерных симптомов и проходят незамеченными, т.к. пациенты не просыпаются, а регулярные ночные замеры гликемии чаще всего не производятся. Примерно половина всех тяжелых гипогликемий происходит во время сна. При проведении непрерывного мониторинга гликемии (CGMS) примерно в 50% всех зарегистрированных ночных гликемических профилей у взрослых и почти у 80% детей, получающих инсулинотерапию, была зафиксирована гипогликемия. Частота и время возникновения ночных событий различаются при использовании разных режимов инсулинотерапии.
Риск тяжелых гипогликемий существенно выше у пациентов с наблюдающимися признаками недостаточности автономной нервной системы, ассоциированной с гипогликемиями. Нарушение чувствительности к гипогликемиям, которое встречается примерно у 20-25% взрослых с сахарным диабетом 1 типа и менее чем у 10% пациентов с диабетом 2 типа, ассоциировано с шестикратным увеличением частоты тяжелых событий. Дефицит контррегуляторных гормонов сам по себе не вызывает гипогликемий, однако увеличивает их риск примерно в 25 раз в том случае, если пациенты получают интенсифицированную инсулинотерапию.
Последствия гипогликемий
Каковы же последствия тяжелых гипогликемий для человека с диабетом? Гипогликемия – опасное состояние, требующее срочных мер и ассоциированное с повышенной смертностью и заболеваемостью. Легкие эпизоды, помимо их нежелательности и неприятных симптомов, могут быть основой для формирования таких синдромов, как нарушение чувствительности к гипогликемиям.
Смертность
Большинство популяционных исследований демонстрируют, что ассоциированная с гипогликемиями летальность при сахарном диабете 1 типа ниже, чем связанная с кетоацидозом, однако все еще составляет от 2 до 6% всех смертей у этих пациентов. Относительно летальности, связанной с гипогликемиями при инсулинотерапии диабета 2 типа, данные весьма скудные, однако предполагается, что примерно 5-10% всех тяжелых гипогликемий на терапии препаратами сульфонилмочевины заканчиваются летально.
Смерть может наступить внезапно по причине фатальной аритмии сердца (полагают, что с этой причиной связан синдром «смерти в постели» у молодых пациентов с СД1), либо от фатального инсульта или инфаркта миокарда. Смерть мозга непосредственно по причине продолжительной тяжелой гипогликемии относительно редка и обычно связана со значительной передозировкой инсулина (парасуицид) либо с избыточным употреблением алкоголя. Для появления необратимых изменений человеческий мозг должен несколько часов находиться в состоянии тяжелой нейрогликопении, и при посмертном исследовании наблюдается специфическая гистологическая картина. Часто затруднительно, а иногда невозможно определить, была ли глюкоза низкой непосредственно перед фатальной сосудистой катастрофой (инфарктом мозга или миокарда), которые являются самой частой причиной смерти у людей с сахарным диабетом 2 типа, однако такие ситуации, без сомнения, встречаются. Эта невозможность установить причинно-следственные связи приводит к неточностям при классификации причин смерти. Таким образом, цифра фатальных эпизодов гипогликемий оказывается заниженной.
Потенциальные риски жесткого контроля гликемии продемонстрированы в исследовании ACCORD у пациентов с диабетом 2 типа на инсулинотерапии с установленным диагнозом ИБС или множественными факторами сердечно-сосудистого риска. После 3.5 лет участия в исследовании, повышение смертности было зарегистрировано в группе интенсивного лечения, которое было ассоциировано с повышением риска тяжелых гипогликемий в три раза по сравнению с группой традиционной терапии. Смертность у 93% пациентов, не испытавших эпизодов тяжелой гипогликемии, составила 1.2%, тогда как при наличии в анамнезе одного или более тяжелых событий смертность оказалась 3.1%, однако причинно-следственную взаимосвязь доказать не удалось. Повышение частоты гипогликемий и общей смертности при очень жестком контроле гликемии (целевые уровни гликемии 4.5-6 ммоль/л) продемонстрировано и в исследованиях у пациентов отделений интенсивной терапии.
Осложнения гипогликемий
Тяжелая гипогликемия – потенциально опасное состояние, особенно у пожилых людей, получающих инсулин. Мощная стимуляция автономной нервной системы, которая происходит при снижении гликемии ниже нормальных цифр, а также высвобождение большого количества катехоламинов, оказывают значительный гемодинамический эффект и увеличивают вязкость крови, потенцируя гемостаз и коагуляцию. Эти процессы могут приводить к изменениям регионарного кровотока и провоцировать миокардиальную или церебральную ишемию, вызывая инфаркт миокарда, сердечную недостаточность или инсульт. К сожалению, как и в случае с фатальными событиями, весьма трудно продемонстрировать связь между тяжелой гипогликемией и серьезными сосудистыми событиями, и клинические доказательства последствий гипогликемий главным образом имеют случайный характер. Высвобождение катехоламинов в ответ на гипогликемию провоцирует снижение уровня калия плазмы, что отражается на изменениях ЭКГ, включая удлинение интервала QT и процессов реполяризации миокарда, что у предрасположенных пациентов может приводить к возникновению аритмий.
Регионарный церебральный кровоток также изменяется во время острой гипогликемии, причем наблюдается увеличение притока крови к фронтальной коре, что увеличивает доставку доступной на данной момент глюкозы к наиболее уязвимой части мозга. У людей, страдающих от частых и тяжелых гипогликемий, а также при синдроме нарушения чувствительности к гипогликемиям, эти изменения в церебральном кровотоке становятся постоянными и наблюдаются на фоне нормальных значений глюкозы крови.
Хотя описанное выше относится к адаптивному ответу на повторяющиеся нейроглюкопении, такие постоянные изменения могут нарушать ауторегуляцию мозгового кровотока и приводить к возникновению участков ишемии мозга, особенно у людей с цереброваскулярной патологией. Это увеличивает риск инсультов во время гипогликемий или любых других гемодинамических стрессов, воздействующих на церебральный кровоток. Транзиторные ишемические атаки и гемиплегии – частые признаки гипогликемии, особенно у пожилых пациентов.
Главным неврологическим последствием тяжелой гипогликемии является кома, которая может осложниться судорожными припадками, приводящими к переломам, повреждению мягких тканей и черепно-мозговым травмам. При регистрации ЭЭГ во время гипогликемии наблюдаются характерные эпилептиформные изменения, в основном в передней части мозга. Эти изменения могут сохраняться на протяжении нескольких дней после тяжелой гипогликемии, а иногда становятся постоянными, особенно у людей, испытывающих рецидивирующие тяжелые события. Это нужно учитывать при исключении идиопатической эпилепсии у больных сахарным диабетом.
Фокальные неврологические нарушения редко сохраняются после острый гипогликемий, однако транзиторный неврологический дефицит может быть продемонстрирован с помощью современных методик нейровизуализации. Структурные изменения у выживших после продолжительной и тяжелой нейроглюкопении включают атрофию коры и гиппокампа, а также расширение желудочков. У таких пациентов наблюдаются признаки тяжелого нарушения когнитивных функций. Повышение уровня сывороточных маркеров повреждения мозга (нейронспецифическая энолаза и протеин S-100) на протяжении 14-28 ч после начала гипогликемической комы обычно свидетельствуют о плохом прогнозе.
Гипогликемия ухудшает большинство когнитивных функций, особенно требующих комплексных мыслительных процессов и одновременного решения нескольких задач; точность часто остается сохранной в ущерб скорости. Восстановление когнитивных функций после наступления нормогликемии происходит не сразу и может длиться до 75 минут, на время восстановления влияет состояние чувствительности к гипогликемиям. Долгосрочные последствия повторяющихся тяжелых гипогликемий менее ясны. В исследовании DCCT/EDIC не было выявлено различий в когнитивных функциях между пациентами из группы стандартного и интенсивного лечения по прошествии 20 лет, несмотря на более высокую частоту тяжелых гипогликемий в группе интенсивного контроля гликемии. Тяжелые гипогликемии с судорожными припадками у детей младше 5 лет ассоциированы с отставанием в интеллектуальном развитии, мозг маленьких пациентов с диабетом гораздо более чувствителен к воздействию гипогликемий. Подобная уязвимость возможна также и в группе пожилых пациентов. Имеются данные о том, что повторные эпизоды тяжелых гипогликемий могут оказывать серьезный неблагоприятный эффект на когнитивные функции и даже провоцируют развитие деменции. Кроме того, гипогликемии являются причиной падений пожилых пациентов, многие из которых страдают остеопорозом, что увеличивает риск серьезных повреждений, особенно переломов костей.
