Приведу статью, которая подтверждает мою гипотезу сахарного диабета, приведу мой комментарий в конце.
Суть инсулина. Инсулина сколько нужно, повышенный инсулин, гормон инсулин,
Kolb H, Kempf K, Röhling M, Martin S. Insulin: too much of a good thing is bad. BMC Med. 2020;18 (1):224. Published 2020 Aug 21. doi:10.1186/s12916-020-01688-6
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7441661/
Физиологическая функция и клиническая значимость инсулина обычно рассматриваются в связи с его ролью в поддержании гомеостаза глюкозы. Тем не менее, инсулин — это анаболический гормон, который стимулирует большое количество клеточных реакций. Не только слишком низкая, но и избыточная концентрация инсулина вредна для физиологического баланса. Хотя глюкорегуляторная активность инсулина смягчается во время гиперинсулинемии путем снижения эффективности передачи сигналов инсулина (“резистентность к инсулину”), это не относится к большинству других гормональных действий инсулина, включая стимулирование синтеза белка, липогенеза de novo и пролиферации клеток; ингибирование липолиза, аутофагии-зависимый клеточный оборот и ядерный фактор E2-связанный фактор-2 (Nrf2) -зависимый антиоксидант; и другие защитные механизмы. Следовательно, нет общей резистентности к инсулину, но селективное нарушение передачи сигналов инсулина вызывает меньшее поглощение глюкозы из крови и снижение активации эндотелиальной NO-синтазы (eNOS). Из-за в значительной степени неограниченной передачи сигналов инсулина гиперинсулинемия увеличивает риск ожирения, диабета 2 типа и сердечно-сосудистых заболеваний, а также снижает продолжительность жизни и продолжительность жизни. В эпидемиологических исследованиях терапия высокими дозами инсулина связана с повышенным риском сердечно-сосудистых заболеваний. Рандомизированные контролируемые исследования лечения инсулином не наблюдали никакого влияния на риск заболевания, но в этих исследованиях изучались только низкие дозы инсулина до 40 МЕ/сут. Доказательство причинно-следственной связи между повышенным уровнем инсулина и риском сердечно-сосудистых заболеваний исходит из менделевских рандомизированных исследований, сравнивающих людей с генетически контролируемой низкой или высокой выработкой инсулина.
Выводы
Пагубные действия длительных высоких концентраций инсулина, наблюдаемые также в культуре клеток, свидетельствуют в пользу образа жизни, который ограничивает циркадные уровни инсулина. Риски для здоровья, связанные с гиперинсулинемией, могут иметь последствия для схем лечения, используемых при диабете 2 типа.
Большинство эндокринных гормонов демонстрируют окно оптимальных физиологических концентраций, при этом нарушается функция организма на уровнях ниже или выше этого диапазона. Например, субнормальные уровни гормона щитовидной железы определяют клиническое состояние гипотиреоза, выше нормальных уровней представляют гипертиреоз, который обычно требует терапии. Болезнь Аддисона характеризуется недостаточной выработкой кортизола, в то время как избыточный синтез наблюдается при синдроме Кушинга.
Для инсулина мы утверждаем здесь, что не только гипоинсулинемия, но и гиперинсулинемия вредны для функций организма. Гипоинсулинемия вызывает диабет с дефицитом инсулина, а гормональные действия инсулина необходимы для жизни сложных организмов [1]. С другой стороны, постоянно повышенный уровень инсулина может вызвать нарушение нормальной клеточной физиологии и функции органов. Мы описываем молекулярную основу этих нежелательных действий инсулина и последствия гиперинсулинемии для конечных точек, связанных со здоровьем, таких как ожирение или сердечно-сосудистые заболевания.
Сигнальные пути инсулина
Связывание инсулина с его родственным клеточным рецептором, связанным с поверхностью, вызывает конформационное изменение, которое инициирует каскад сигнальных событий. Аутофосфорилирование тирозинкиназой рецептора инсулина сопровождается тирозинфосфорилированием субстратов рецептора, таких как субстрат рецептора инсулина (IRS) и домен Src гомологии 2-содержащие трансформирующие белки (SHC) белки. Фосфорилирование IRS позволяет связывать фосфатидилинозитол-3-киназу (PI3K) и синтезировать фосфатидилинозитол (3,4,5) — трисфосфат (PIP3), что в конечном итоге приводит к фосфорилированию и активации серин/треонин-специфической протеинкиназы B (AKT). При активации AKT взаимодействует с несколькими субстратами, которые опосредуют анаболические эффекты инсулина; они включают поглощение глюкозы, синтез гликогена, липогенез de novo и синтез белка [2]. Дополнительные пути, запускаемые активированным рецептором инсулина, включают фосфорилирование SHC с последующей активацией пути саркомы крысы (Ras)–быстро ускоренной фибросаркомы (Raf) -митоген–активированной протеинкиназы (MEK) -внеклеточной сигнально-регулируемой киназы (ERK). Терминальная киназа ERK является митоген-активированной киназой, способствующей пролиферации клеток и дальнейшей клеточной деятельности, включая синтез белка [3]. Другой путь, запускаемый включенным рецептором инсулина, включает активацию НАДФН-оксидазы 4 и последующее опосредованное перекисью водорода ингибирование фосфатазы и гомолога тензина (PTEN), который является важным негативным регулятором передачи сигналов PI3K [4] (рис. 1).
Секреция инсулина
Секреция инсулина β-клетками островков поджелудочной железы реагирует на уровень циркулирующих питательных веществ, таких как глюкоза, аминокислоты и свободные жирные кислоты. Подсластители могут еще больше увеличить секрецию инсулина,вызванную углеводами. Большое количество эндогенных факторов способствует регуляции активности β-клеток, либо стимулирующей, либо ингибирующей, либо зависящей от контекста. К ним относятся гормоны, нейротрансмиттеры и иммунные медиаторы [5-12]. Инсулин необходим для поддержания гомеостаза глюкозы, в первую очередь путем облегчения поглощения глюкозы после еды мышечными и жировыми клетками посредством транслокации транспортера глюкозы 4 [13]. При отсутствии диетического снабжения глюкозой и после истощения запасов гликогена глюкоза в циркуляции в основном происходит от глюконеогенеза в печени. Если циркулирующие уровни инсулина ниже концентраций, необходимых для стимуляции поглощения глюкозы из крови, эндогенные запасы жира и белка должны использоваться для производства энергии. Для поддержания жизни в состоянии голодания циркулирующие уровни инсулина колеблются между прибл. 25 и 70 пмоль/л (25-75% процентиль), как определено для здоровых взрослых людей в Национальном обследовании здоровья и питания (NHANES) [14]. В ответ на прием пищи с различным содержанием углеводов уровень инсулина может подняться до диапазона приблизительно 300-800 пмоль/л [15].
Инсулин способствует ожирению
Почти 100 лет назад инъекции инсулина были одним из вариантов терапии у недиабетических людей, страдающих от недоедания в контексте различных заболеваний. Дозы инсулина были в диапазоне тех, которые применялись при диабете 1 типа, и приводили к повышению аппетита и увеличению веса [16]. Действительно, одна из основных функций инсулина как анаболического гормона заключается в том, чтобы способствовать накоплению энергии над использованием. Это отражается в том, что инфузия инсулина (1 мЕ/кг/мин) значительно ингибирует липолиз в скелетных мышцах (около 43%) и еще более эффективна в жировой ткани (около 75%) [17]. Удвоение уровня инсулина натощак достаточно для ингибирования липолиза ок. 50% и способствовать липогенезу (для обоих средняя концентрация инсулина для эффекта 50% (EC50) ок. 80 пмоль/л) [18]. На этом уровне инсулина глюконеогенез все еще продолжается. Для половинного максимального ингибирования глюконеогенеза концентрация инсулина должна возрасти до ок. 160 пмоль/л в артериальном кровообращении. Чтобы стимулировать поглощение глюкозы до половины максимума, уровень инсулина должен подняться до еще более высокого уровня, ок. десять раз концентрации инсулина натощак (25-75% процентилей для стимуляции поглощения глюкозы ок. 350-480 пмоль/л) [18]. Таким образом, скромное повышение (удвоение) уровня инсулина натощак уже существенно ингибирует липолиз и способствует липогенезу, в то время как глюконеогенез еще не ингибируется. Поскольку таких небольших повышений системных концентраций инсулина достаточно для благоприятствования адипогенезу, уровни инсулина натощак и суточные уровни инсулина являются определяющим фактором риска ожирения. Действительно, несколько данных подтверждают стимулирующую ожирение роль инсулина (подробный обзор см. в [18]).
У мышей умеренное снижение концентрации циркулирующего инсулина путем генетической манипуляции генами инсулина вызывало устойчивость к увеличению веса, несмотря на диету с высоким содержанием жиров [25]. Снижение экспрессии генов инсулина у взрослых мышей с помощью частичной абляции генов обратило вспять ожирение, вызванное диетой [26]. У мужчин было обнаружено, что полиморфизм Hph 1 “T” в области гена инсулина связан с более высоким уровнем инсулина натощак и более быстрым увеличением веса у людей с ожирением [27]. Менделевский рандомизационный анализ показал, что люди с генетически детерминированной более высокой секрецией инсулина в пероральную глюкозу демонстрировали более высокий индекс массы тела (ИМТ) [28], поддерживая причинно-следственную связь между инсулином и риском ожирения.
Взятые вместе, умеренные и высокие нормальные уровни инсулина у метаболически здоровых людей, по-видимому, являются фактором риска развития ожирения.
Повышенные концентрации инсулина ухудшают клеточные функции-инсулиновая “токсичность”
Существует достаточно доказательств того, что временное повышение уровня метаболических или иммунных медиаторов является доброкачественной физиологической реакцией на биохимические проблемы, такие как повышение уровня системной глюкозы или цитокинов после еды. Однако хроническое повышение таких медиаторов, даже при скромной амплитуде, обычно наносит ущерб клеточным функциям [29]. В случае глюкозы термин токсичность глюкозы был придуман для описания этого явления [30]. Длительные условия повышенной концентрации глюкозы вызывают дисфункцию многих типов клеток в организме, включая бета-клетки, нейроны и эндотелий, через несколько путей, включая повышенный окислительный стресс и активацию сорбитол-пути [31-33]. Как описано ниже, по-видимому, существует аналогичный пагубный результат долгосрочных повышенных концентраций инсулина на клеточных функциях, соответствующим термином будет токсичность инсулина.
Когда клетки подвергаются воздействию постоянно повышенных уровней инсулина, происходит частичное подавление сигналов инсулина. Возникающая в результате “резистентность к инсулину” в первую очередь обусловлена не меньшей экспрессией рецептора инсулина на поверхности клетки, а нарушением трансдукции сигнала инсулина в результате дисфункции рецептора. В ответ на длительную гиперинсулинемию наблюдается снижение аутофосфорилирования рецептора инсулина по сравнению с тем, что наблюдается после кратковременного воздействия инсулина, и затрагиваются последующие этапы сигнального пути PI3K–AKT [34, 35). Следовательно, в мышечных и жировых клетках меньше AKT-стимулированной транслокации GLUT 4 на поверхность клетки (рис. 3). Таким образом, резистентность к инсулину можно рассматривать как защитный механизм для предотвращения избыточной активации транспорта глюкозы из крови, несмотря на хронически повышенный уровень инсулина, для поддержания гомеостаза глюкозы in vivo и для смягчения метаболического и окислительного стресса из - за избыточного притока глюкозы [36-39]. Ограничение экспорта глюкозы из крови не обязательно требует ослабления передачи сигналов инсулина. В первые недели кормления высококалорийной диетой у мышей наблюдается снижение инсулинзависимого поглощения глюкозы, несмотря на невозмутимое стимулированное инсулином фосфорилирование AKT [40, 41] (рис. 3). Интересным аспектом является то, что разделение изоформ рецепторов инсулина A и B и гибридных рецепторов инсулина/инсулиноподобного фактора роста-1 между типами клеток может способствовать резистентности к инсулину в некоторых тканях, но патофизиологическая значимость неизвестна [42].
Феномен инсулиновой токсичности частично возникает из-за того, что существуют дополнительные клеточные реакции на повышенные уровни инсулина, которые не снижаются при резистентности к инсулину (рис. 3). Они включают усиление синтеза белка и накопление убиквитинированных или иным образом модифицированных белков, вероятно, из-за недостаточной деградации этих полипептидов [43]. Наблюдалась основная роль передачи сигналов инсулина через канонический митоген–активированный белок (MAP) киназный путь Ras–MEK-ERK, а также через активацию НАДФН-оксидазы 4 [4]. Даже некоторые AKT-зависимые пути, по-видимому, не подавляются резистентностью к инсулину, такие как липогенез de novo в гепатоцитах или повышенная регуляция механистической мишени рапамицинового комплекса 1 (mTORC1) [44-47]. Повышенная активность mTORC1 приводит к увеличению синтеза белка и ухудшению клеточных функций в основном из-за подавленной аутофагии [48].
Следовательно, хроническое воздействие на клетки высоких концентраций окружающего инсулина вызывает дисбаланс клеточных реакций из-за подавления некоторых сигнальных путей инсулина (“резистентность к инсулину”), но не других. Результирующее функциональное состояние клеток характеризуется несбалансированной анаболической активностью инсулина, способствующей синтезу белка при подавлении аутофагии. Последний ингибирует аутофагическое удаление и оборот белков и липидов, что способствует старению клеток [49]. В краткосрочных экспериментах по воздействию высоких уровней инсулина наблюдается защитная клеточная стрессовая реакция, развернутая белковая реакция, вероятно, из-за накопления дериватизированных белков при отсутствии достаточного удаления. При экспериментально индуцированной или связанной с диабетом хронической резистентности к инсулину (и гиперинсулинемии) такая защитная стрессовая реакция эндоплазматического ретикулума на высокие уровни инсулина уменьшается или отсутствует [50].
Другой активностью инсулина является подавление транскрипции ядерного фактора Nrf2 путем индукции гетерогенных рибонуклеопротеинов F и K [51]. Nrf2 является центральным регулятором защитного ответа клеток против окислительного и других типов электрофильного стресса [52]. Ожидается, что подавление экспрессии Nrf2 ухудшит антиоксидантную и цитопротекторную способность клеток. Передача сигналов инсулина, необходимых для ингибирования Nrf2, происходит через путь MAP-киназы и, таким образом, не смягчается резистентностью к инсулину [53]. Поэтому можно предположить, что гиперинсулинемия повышает восприимчивость клеток к окислительному или другому электрофильному стрессу, вызванному экологическими нарушениями. Поэтому длительное воздействие на клетки высоких концентраций инсулина можно считать токсичным. Действительно, было обнаружено, что воздействие инсулина 0,5 нмоль/л вызывает повреждение ДНК в ряде типов клеток, включая лимфоциты человека [42, 54]. При единственной протестированной концентрации (100 нмоль/л) инсулин ухудшает защиту от кислородных радикалов и сенсибилизирует пути апоптоза в человеческих островках [55]. В мозге мышей гиперинсулинемия ухудшает электрофизиологические функции нейронов и оборот белка, вызывая переход в состояние стареющих клеток и сопутствующее когнитивное снижение [56]. Прямое токсическое свойство инсулина заслуживает дальнейшего изучения.
Хронически повышенные концентрации инсулина ухудшают функции организма
Долголетие
Приведенный выше список вредных клеточных реакций на высокие концентрации инсулина в окружающей среде предполагает сопутствующие функциональные нарушения на уровне организма. Это согласуется с наблюдаемым влиянием инсулина на продолжительность жизни. Исследования в модельных системах невербальных животных, таких как нематода Caenorhabditis elegans или плодовая муха Drosophila melanogaster, показывают, что умеренная или высокая активность инсулина сокращает продолжительность жизни [57, 58]. Последовательный вывод из модельных исследований на мышах заключается в том, что снижение передачи сигналов анаболических гормонов, таких как инсулин, инсулиноподобный фактор роста или гормон роста, приводит к увеличению продолжительности жизни [59]. Нарушение гена субстрата 1 рецептора инсулина вызывало резистентность к инсулину с дефектами передачи сигналов инсулина [60] и приводило к увеличению продолжительности жизни на 14-16% [61]. Нокаут рецептора инсулина в жировой ткани мышей привел к увеличению продолжительности жизни на 18% [62]. Нарушение гена Ins1 и один из двух аллелей Ins2 мыши снизили уровень инсулина на 25-34% (Ins2+/− мыши против Ins2+/+ контролей) у пожилых мышей женского пола без изменения циркулирующего инсулиноподобного фактора роста (IGF) -1. Эти пожилые экспериментальные мыши демонстрировали более низкую глюкозу натощак, улучшенную чувствительность к инсулину и увеличение продолжительности жизни на 3-11% при двух разных диетах [63]. Одновременно протеом и транскриптом указывали на профиль, связанный со здоровым старением. Важным аспектом является то, что это исследование выборочно касалось инсулина. Другие вмешательства для содействия долголетию или продления срока службы, такие как ограничение калорийности, не только снижают циркадные уровни инсулина; но и влияют на несколько дополнительных гормонов, включая IGF-1 [64].
Инсулин, IGF-1 и гибридные рецепторы инсулина/IGF-1 обмениваются сигналами через PI3K и AKT. Последующая активация протеинкиназы mTORC1 является основным путем поддержки соматического роста, синтеза белка и фертильности, препятствуя при этом аутофагии и продолжительности жизни. Подавление передачи сигналов mTOR при лечении рапамицином продлевает жизнь у модельных организмов и мышей [65]. У людей гиперинсулинемия при диабете типа 2 связана с повышенной активностью mTORC1, которая может оказать негативное влияние на выживаемость бета-клеток, продолжительность жизни и продолжительность жизни [66]. В исследовании долголетия в Лейдене наблюдение за неагенианцами в течение 10 лет показало сильную связь низкого уровня инсулина и глюкозы со здоровым старением [67].
В виду того что и IGF-1 и инсулин используют PI3K и AKT для трансдукции сигнала, трудно распутать вклад инсулина против IGF-1 к модуляции долговечности. В животных моделях селективное снижение уровня циркулирующего инсулина улучшало продолжительность жизни мышей, а у пожилых людей Лейденского исследования долголетия только инсулин и глюкоза, но не IGF-1, последовательно удовлетворяли всем четырем заранее определенным критериям здорового старения [63, 67).Таким образом, можно сделать вывод, что низкие циркулирующие концентрации инсулина являются не только маркером долголетия, но и причинно-следственными связями в продвижении продолжительности жизни или продолжительности жизни.
Пагубное сочетание гиперинсулинемии с резистентностью к инсулину
Резистентность к инсулину определяется как ослабленное влияние инсулина на гомеостаз глюкозы в крови, в первую очередь за счет менее эффективного экспорта глюкозы из крови в скелетные мышцы, жировую ткань и ткань печени. Постоянно повышенные концентрации инсулина в крови часто рассматриваются как попытка преодолеть резистентность к инсулину. Действительно, индукция резистентности к инсулину путем генетического нарушения передачи сигналов инсулина, а также повышенного уровня гормона роста или воспалительной среды вызывает гиперинсулинемию [68-70]. Противоположная причинность имеет большее значение. Гиперинсулинемия во время инфузии инсулина у людей приводит к системной резистентности к инсулину [71], в то время как in vitro высокие концентрации инсулина в окружающей среде вызывают увеличение резистентности к инсулину в изолированных адипоцитах [72]. Краткий анализ девяти исследований на грызунах и семи исследований на людях подтвердил, что первым обнаружимым изменением в состоянии голодания после кормления высококалорийной диетой в течение нескольких дней является увеличение базальной концентрации инсулина, но не концентрации глюкозы в крови или резистентности к инсулину [73]. Как повышенная секреция инсулина Β-клетками, так и снижение клиренса инсулина в печени способствуют повышению уровня инсулина после еды, причем последнее имеет первостепенное значение в случае богатой углеводами пищи [74].
Сочетание гиперинсулинемии и резистентности к инсулину, по-видимому, способствует гипертонии и атерогенезу (рис. 4). Одной из важных молекул для поддержания функции сосудов, включая расслабление артериального гладкомышечного слоя, является оксид азота (NO), который генерируется эндотелиальной NO-синтазой (eNOS). Инсулин увеличивает выработку NO через посттрансляционную модификацию eNOS через активность PI3K/AKT; однако этот механизм подавляется при резистентности к инсулину [75, 76]. Снижение местной продукции NO ухудшает расслабление гладкой мускулатуры артерий и сопутствующую вазодилатацию. Важным фактором в этом контексте является гомеостаз ионов кальция гладкомышечных клеток сосудов. В физиологических условиях инсулин способствует как притоку кальция в цитоплазму гладкомышечных клеток через несколько ионных каналов, включая L-тип и управляемые магазином Ca2+ каналы, так и контррегуляторному NO-опосредованному оттоку Ca2+ и K+ ионы, которые предотвращают фосфорилирование легкой цепи миозина, вызванное ионами кальция, и сопутствующую сосудистую сократимость. Во время резистентности к инсулину выработка NO нарушается, в то время как поддерживающий эффект инсулина на приток ионов кальция (через дельту PI3K и, возможно, путь MEK-ERK) и вазоконстрикцию все еще присутствует [77, 78].
В то же время инсулин сигнализирует через митоген-активированный белок (MAP) киназный путь для усиления экспрессии эндотелина-1 (ET-1), ингибитора активатора плазминогена-1 (PAI-1), молекул адгезии и провоспалительных цитокинов [79, 80]. Ренин-ангиотензиновая система активируется в контексте эндотелиальной дисфункции и способствует вместе со сниженной продукцией NO и повышенной секрецией ET-1 укреплению сосудов и повышению тонуса сосудов [81-83]. При отсутствии гиперинсулинемии/резистентности к инсулину более низкие уровни инсулина проявляют меньшую потенциальную проатерогенную активность, которая противодействуется стимулированной инсулином местной продукцией NO [83, 84].
Повышенный уровень инсулина также увеличивает риск гипертонии, усиливая почечную реабсорбцию ионов натрия несколькими транспортными системами в разных сегментах нефрона. Передача сигналов инсулина происходит через субстрат рецептора инсулина 2 (IRS2) и не подавляется при резистентности к инсулину, в то время как передача сигналов через IRS1 для контррегуляторных механизмов, включая локальную продукцию NO, нарушена [85, 86]. Эти вредные действия могут быть смягчены во время хронической гиперинсулинемии/резистентности к инсулину [87). Однако метаанализ 11 проспективных эпидемиологических исследований показал, что объединенный относительный риск гипертонии составил 1,54 при сравнении самой высокой и самой низкой категории уровней инсулина натощак и 1,43 при сравнении самой высокой и самой низкой (селективной) категорий резистентности к инсулину, рассчитанных как оценка гомеостазной модели резистентности к инсулину (HOMA-IR) [88].
Как следствие эндотелиальной дисфункции при длительном лечении инсулином образуются артериальные поражения, богатые липидами [89]. Прогрессирование ранних поражений жировых полосок до бляшек сопровождается адгезией и провоспалительной активностью макрофагов, которые в конечном итоге превращаются в пенные клетки. Этот процесс обусловлен активностью эндотелиальной и макрофагальной липопротеинлипазы, о чем свидетельствует наблюдение меньшего атеросклероза у мышей с инактивированным геном липопротеинлипазы [90-92]. Активность липопротеинлипазы в макрофагах усиливается при более высоких уровнях инсулина in vivo, но прямого стимулирующего эффекта инсулина на изолированные макрофаги нет [93].
Озабоченность тем, что гиперинсулинемия может способствовать развитию артериальных заболеваний у диабетиков, возникла в конце 1960-х годов из-за неуклонного роста заболеваемости атеросклерозом у диабетиков, несмотря на улучшение гликемии и снижение риска кетоза вследствие инсулинотерапии [94]. С тех пор множество данных подтверждает наблюдение, что резистентность к инсулину (и гиперинсулинемия) является маркером повышенного риска сердечно-сосудистых заболеваний у населения в целом и у пациентов с диабетом [95]. Хотя обсервационные исследования показали приблизительно линейную связь между тяжестью гипергликемии и повреждением сосудов, несколько крупных рандомизированных контролируемых исследований показали, что интенсивный гликемический контроль сам по себе не снижает риск макроваскулярных/сердечно-сосудистых событий [96]; действительно, инсулинотерапия может даже увеличить риск [95, 97,98). Однако эти исследования не были рандомизированы для лечения инсулином, и лечение факторов риска ССЗ не было одинаковым между подгруппами пациентов. В проспективном исследовании диабета в Соединенном Королевстве (UKPDS) гиперинсулинемия и резистентность к инсулину не были смягчены лечением инсулином, а уровень инсулина в плазме крови натощак даже вырос [97]. Напротив, в UKPDS и других исследованиях [97, 99-101] пероральное лечение бигуанидом метформином снижало риск сердечно-сосудистых событий и параллельно снижало резистентность к инсулину и гиперинсулинемию.
В эпидемиологических исследованиях диабета 2 типа постоянно наблюдалось, что добавление инсулина в схему лечения или интенсификация лечения инсулином приводят к более высокой частоте сердечно-сосудистых событий [102-121] (рис. ). Действительно, было показано, что риск увеличивается с увеличением дозы инсулина [111, 116]. Эти эпидемиологические исследования могут страдать от остаточного смешения, поскольку трудно объяснить возможно более позднюю стадию заболевания пациентов, получающих инсулин. Более высокий уровень гипогликемических событий может быть дополнительным препятствием. Однако ковариаты, рассмотренные в статистическом анализе, охватывают широкий спектр потенциальных факторов риска из 18 различных категорий (дополнительная таблица 1). Большие рандомизированные контролируемые исследования, такие как UKPDS [122] или снижение исхода с первоначальным вмешательством гларгина (ORIGIN) [123] не наблюдали увеличения частоты сердечно-сосудистых заболеваний при инсулинотерапии, но эти исследования были сосредоточены на терапии низкими дозами инсулина до медианы 40 МЕ/день (или 0,4 МЕ/кг/день) соответственно. Аналогичные рандомизированные исследования инсулинотерапии более высокими дозами, типичные для реальных условий, не проводились. Недавние исследования реальных клинических условий сообщают о средних ежедневных базальных дозах инсулина, близких к 0,60 МЕ/кг в канадском исследовании РЕАЛЬНОСТИ для пациентов с диабетом 2 типа [124] и 0,73 МЕ/кг в опросе врачей в Нью-Йорке [125]. Инсулин: сколько нужно? В европейском многоцентровом исследовании EU-TREAT средние базовые дозы инсулина составляли от 32 до 54 Ед в день, в зависимости от типа применяемого режима инсулинотерапии [126]. Можно сделать вывод, что в реальных условиях большинство пациентов с диабетом 2 типа, получающих инсулин, получают более высокие дозы инсулина в день, чем те, которые были испытаны в UKPDS или ORIGIN.
Соотношение опасности лекарств от инсулина по сравнению с различными эталонными лекарствами. Показаны скорректированные коэффициенты риска (HR) для каждого исследования с 95% доверительным интервалом. #Умеренное воздействие инсулина; +высокое воздействие инсулина; *умеренная доза инсулина (от 75 до < 100 единиц в день); §высокая доза инсулина (> 100 единиц в день)
В отсутствие рандомизированных контролируемых исследований менделевская рандомизация является подходящим подходом к тестированию причинно-следственной связи у людей. Менделевские рандомизационные исследования использовали открытие, что некоторые генотипы связаны с высоким или низким уровнем инсулина натощак. При сравнении лиц, несущих аллели ≥ 17, которые повышают уровень инсулина натощак, с лицами, демонстрирующими генетически детерминированный низкий уровень инсулина натощак, наблюдался повышенный риск повышенного кровяного давления, сердечно-сосудистых заболеваний и диабета 2 типа [127]. В двух крупных недавних менделевских рандомизационных исследованиях генетический профиль, предсказывающий высокий уровень инсулина в крови после корректировки на ИМТ, также был связан с повышением систолического артериального давления и риском инфаркта миокарда [128].
Выводы
Как обсуждалось выше, передача сигналов инсулина задействует по меньшей мере три различных пути и изменяет большое количество клеточных реакций (таблица 1). Временное повышение системных концентраций инсулина является физиологической реакцией на пищевые стимулы или другие проблемы, такие как токсины окружающей среды [129]. В случае длительного повышения уровня инсулина, например, в ответ на переедание, гомеостаз глюкозы поддерживается путем смягчения передачи сигналов инсулина через PI3K/AKT для экспорта глюкозы из крови в ткани. Следовательно, резистентность к инсулину рассматривалась как защитная реакция, чтобы избежать гипогликемии [38]. Однако другие гормональные действия инсулина через путь MAP-киназы MEK/ERK и частично через PI3K/AKT не ингибируются или плохо ингибируются “резистентностью к инсулину”. Эти пути способствуют множеству анаболических реакций, включая синтез белка. Одновременно происходит накопление убихинированных и иным образом модифицированных белков. Активация mTORC1 приводит к подавлению аутофагии, т. Е. Удаления и оборота белков и липидов. Передача сигналов через MEK/ERK вызывает ингибирование активации Nrf2, что является следствием скомпрометированного цитопротекторного ответа на окислительный и другой химический стресс. Это может быть причиной увеличения повреждения ДНК в присутствии высоких концентраций инсулина. Резистентность к инсулину подавляет активацию eNOS AKT, и в результате эндотелиальная дисфункция усиливается MEK/ERK-зависимой экспрессией ET-1 и PAI-1. Дальнейшие вредные действия инсулина во время резистентности к инсулину-это стимулирование притока ионов кальция в гладкие сосудистые клетки, способствующие сократимости/жесткости сосудов, и усиленная реабсорбция натрия в почечных канальцах, увеличивающая риск гипертонии.
Таблица 1
Ключевые сообщения
| • Инсулин использует по крайней мере три различных пути передачи сигнала. Один путь включает этапы фосфорилирования через IRS–PI3K–AKT, другой–киназы MAP Ras-MEP–ERK, а третий приводит к активации NOX4. | |
| • Резистентность к инсулину селективна, поскольку она частично смягчает путь PI3K/AKT для ограничения поглощения глюкозы и активации eNOS, несмотря на гиперинсулинемию, но многие другие гормональные действия инсулина не подавляются. | |
| • Передача сигналов через mTOR и путь MEP/ERK вызывает подавление аутофагии и NRF2, что приводит к недостаточному обороту и нарушению клеточной защиты. | |
| • От умеренного до высокого нормального уровня инсулина ингибирует липолиз и способствует липогенезу/ожирению. | |
| • Резистентность к инсулину и гиперинсулинемия взаимозависимы. Вызванная диетой гиперинсулинемия предшествует резистентности к инсулину. | |
| • В эпидемиологических исследованиях инсулинотерапия диабета 2 типа связана с более высоким риском сердечно-сосудистых событий или смерти. | |
| • Рандомизированные исследования инсулинотерапии и связанных с ней рисков изучали только дозы до 40 МЕ/сут. | |
| • Менделевские рандомизационные исследования показали, что генетически детерминированные высокие уровни инсулина приводят к сердечно-сосудистым заболеваниям. | |
| • Подавление гиперинсулинемии и сопутствующей “резистентности к инсулину” обеспечивает существенную пользу для здоровья. |
Простой подход к снижению уровня циркулирующего инсулина ограничивает воздействие островковых Β-клеток на секретагоги инсулина. Одним из вариантов является ограничение потребления калорий, либо непрерывно, либо в течение определенных периодов дня или недели [130-132]. Другим эффективным способом снижения уровня инсулина в крови является стимуляция клиренса инсулина с помощью физических упражнений [133]. Другой подход-бариатрическая хирургия [134-136]. Желудочное шунтирование приводит к быстрому регрессу гиперинсулинемии, а затем резистентности к инсулину; кроме того, существуют существенные преимущества в отношении исходов для здоровья и смертности. Кажется невероятным, что такое заметное клиническое улучшение могло произойти при наличии стойкой гиперинсулинемии и резистентности к инсулину.
Мы пришли к выводу, что низкий уровень инсулина натощак или циркадный уровень инсулина должен быть основной целью рекомендаций по здоровому образу жизни. Лечение инсулином диабета 2 типа, по-видимому, оправдано только в том случае, если можно избежать гиперинсулинемии и сопутствующей (селективной) резистентности к инсулину. Это благоприятствует лечению инсулином только на поздних стадиях диабета 2 типа, как было предложено в недавних рекомендациях [137].
Мой комментарий: Радует, что об избыточности доз инсулина наконец то заговорили. Я пишу об этом с 1995 года.
Концепция сахарного диабета
Ошибка в этой статье в непонимании действия инсулина как регулятора пиноцитоза. Ценность в том что связи с опасными последствиями и смертью продекларированы
