Дисфункция β-клеток играет важную роль в определении начала и прогрессирования диабета как диабета 1-го так и диабета 2-го типа.
На момент постановки диагноза диабета 2-го типа происходит ∼50% потеря функции β-клеток (по расчетам HOMA-β), за которой следует дальнейшее прогрессирующее снижение с течением времени, независимо от лечения.
Было установлено, что количество островков в поджелудочной железе у больных сахарным диабетом обычно снижается (до 40%) по сравнению с недиабетическими лицами.
В одном исследовании (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2811441/) авторы обнаружили, что ожирение у недиабетических лиц сопровождалось увеличением относительного объема β-клеток на 50% по сравнению с худыми недиабетическими лицами.
Однако тучные пациенты с нарушением толерантности к глюкозе и сахарным диабетом 2 типа имели дефицит относительного объема β-клеток на 40 и 63% соответственно, а худые пациенты с сахарным диабетом 2 типа имели дефицит относительного объема β-клеток на 41% больше, чем худые недиабетические пациенты. Эти различия были обусловлены уменьшением количества β-клеток, а не уменьшением объема отдельных клеток.
Ограничение белка на ранних стадиях жизни уменьшает объем β-клеток, количество инсулинсодержащих гранул, содержание инсулина и высвобождение островками поджелудочной железы в ответ на глюкозу и другие секретагоги.https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20711845/
Образцы аутопсии 57 больных сахарным диабетом 2-го типа и 52 недиабетических европейских пациентов и подтвердили, что масса β-клеток была ниже у первых.
Снижение массы β-клеток островков поджелудочной железы может происходить:
а) за счет индукции апоптоза β-клеток
б) снижения регенерации.
Выяснилось, что репликация β-клеток существенно не снижается у пациентов с сахарным диабетом (!!!) или нарушении толерантности к глюкозе.
Восстановление пула В-клеток за счет мезенхимальных стромальных клеток
Таким образом, ведущим фактором сокращения численности β-клеток является апоптоз. У больных сахарным диабетом 2 типа по сравнению с недиабетическими пациентами была выявлена значительно более высокая частота апоптотических событий.
Измерение массы β-клеток in vivo у человека остается неуловимым. Работа выполнена с человеческими донорами, перенесшими гемипанкреатэктомию, и реципиентами островкового ауто — или аллотрансплантата показал, что острый инсулиновый ответ на глюкозу или аргинин и потенцирование глюкозой вызванной аргинином секреции инсулина, по-видимому, лучше всего коррелируют с массой β-клеток.
Нарушение функции β-клеток было признано более важным, чем инсулинорезистентность, в определении изменений метаболизма глюкозы. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2811441/#B25
Усиление высвобождения инсулина в ответ на хроническую перегрузку питательными веществами и связанную с ожирением инсулинорезистентностью (преддиабет) требует нескольких адаптивных клеточных механизмов, поддерживающих здоровье β-клеток при таких стрессах.
Одним из таких адаптивных механизмов является макроаутофагия — лизосомальная деградация новообразованных гранул инсулина.
В то время пока уровни макроаутофагии высоки они являются защитными при преддиабете, но на более поздних стадиях, когда эти механизмы подавляются, происходит отказ β-клеток, что приводит к полномасштабному диабету типа 2.
В β-клетках поджелудочной железы эндоплазматический ретикулум (Эр) является ключевым местом для биосинтеза инсулина, поскольку именно здесь локализуется механизм сворачивания секреторных белков. При диабете в β-клетках снижается уровень протеинкиназы D подавляющей стресс-индуцированную деградацию и наступление СД2. И наоборот, ингибирование протеинкиназы усугубляет деградацию, снижает секрецию инсулина и ускоряет развитие диабета."
Порассуждаем: то есть при диабете не достает фермента регулирующего белковый обмен. Обычно такой фермент, а значит и нормальный обмен сохраняет новообразованные гранулы инсулина, который по своей природе белок. Деградация возможно вызвана дефицитом субстратов для белкового синтеза (алиментарной недостаточностью)?
Нарушения Эр-функции β-клеток, например вызванные высоким уровнем свободных жирных кислот (липоматоз) и резистентностью к инсулину, могут привести к дисбалансу белкового гомеостаза, Эр-стрессу и развитию диабета.
У мышей с β-клеточной специфической экспрессией hIAPP дефицит аутофагии приводил к развитию явного диабета, чего не наблюдалось у мышей, экспрессирующих только hIAPP или лишенных только аутофагии. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25036705/
- Аутофагии подвергаются удвоенные органеллы.
- Наличие удвоения указывает на предшествующий «тучный» период изобилия субстратов.
- Последнее в свою очередь вызвано избыточным действием инсулина.
- А это указывает на период повышенной чувствительности В-клеток к инсулину,
- которая возможна лишь при наличии избытка рецепторов и
- повышения потребности в функции В-клеток.
- Такое происходит при необходимости организма в репарации после повреждения.
Аутофагия играет ключевую роль в поддержании гомеостаза β-клеток поджелудочной железы. Нарушение этого процесса связана с потерей массы и функции β-клеток и, вероятно, вовлечена в развитие и прогрессирование диабета 2 типа. Накапливаются доказательства того, что модуляция аутофагии может быть полезна для сохранениямассы и функции β-клеток. Сложность этого процесса, сложная связь между аутофагией и апоптозом, а также тонкий баланс между защитной и разрушительной ролью аутофагии затрудняют разработку интервенционных стратегий. Изучается роли конституционной и адаптивной аутофагии в β-клетках поджелудочной железы в контексте сахарного диабета 2 типа, характеризующегося отложением островкового амилоида.
Амилин — есть ли место оптимизму?
Литература
- Лизосомы в сигналах питательных веществ: акцент на β-клетках поджелудочной железы https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30230186/
- Роль аутофагии в индуцированной стрессом эндоплазматического ретикулума гибели β-клеток поджелудочной железы" https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22258092/
- https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31346174/
Еще на эту тему:
Различия в механизмах повреждения В-клеток при диабете 1-го и 2-го типов
Восстановление пула В-клеток за счет мезенхимальных стромальных клеток
