В последние годы наметилось омоложение диабета, он всё чаще стал диагностироваться у женщин 27-28 лет. Риск развития заболеваний ССС у женщин с диагнозом СД вдвое выше по сравнению с мужчинами с диабетом. Риск умереть от инфаркта или от другого сердечно-сосудистого заболевания при диабете также выше у женщин.

Последствия роста заболеваемости диабетом

Сокращение продолжительности жизни
Высокий риск сосудистых осложнений
Чаще изменены
–воспалительные параметры,–нарушения свертывания крови–повышенное артериальное давление

У женщин с СД2 контроль гликемии был хуже, чем у мужчин.
Многие исследования показали, что женщины с СД реже, чем мужчины достигают своих целевых значений по HbA1c, АД и холестерину (ЛПНП), хотя причины этого неясны.
К возможным причинам ухудшения гликемического контроля у женщин по сравнению с мужчинами относятся различия в гомеостазе глюкозы, реакции на лечение и психологических факторах (непринятие диагноза).

Стероидные половые гормоны и ГСПГ могут изменять метаболизм и риск диабета

Высокий уровень тестостерона у женщин предсказывают инсулинорезистентность и диабет 2 типа у пожилых людей. [Oh JY, Barrett-Connor E, Wedick NM, Wingard DL; Rancho Bernardo Study. Endogenous sex hormones and the development of type 2 diabetes in older men and women: the Rancho Bernardo study. Diabetes Care. 2002 Jan;25(1):55-60. doi: 10.2337/diacare.25.1.55. PMID: 11772901.]
У женщин в постменопаузе более высокие уровни эстрадиола и тестостерона в плазме крови были тесно и проспективно связаны с повышенным риском развития диабета 2 типа. [Ding EL, Song Y, Manson JE, Rifai N, Buring JE, Liu S. Половые стероидные гормоны плазмы и риск развития сахарного диабета 2 типа у женщин: проспективное исследование. Диабетология. 2007 Oct;50(10):2076-84. doi: 10.1007/s00125-007-0785-у. Epub 2007 Aug 14. PMID: 17701157.]
Женщины с СД2 имеют высокий уровень свободного тестостерона и низкий уровень ГСПГ. Резистентность к инсулину тесно коррелирует с этими признаками гиперандрогении, а также с ожирением.
[Andersson B, Mårin P, Lissner L, Vermeulen A, Björntorp P. Концентрация тестостерона у женщин и мужчин с NIDDM. Diabetes Care. 1994 May;17(5):405-11. doi: 10.2337/diacare.17.5.405. PMID: 8062607. Andersson B, Mårin P, Lissner L, Vermeulen A, Björntorp P. Концентрация тестостерона у женщин и мужчин с NIDDM. Diabetes Care. 1994 May;17(5):405-11. doi: 10.2337/diacare.17.5.405. PMID: 8062607.]
Гормональная терапия снижала частоту развития сахарного диабета на 35%.[Kanaya AM, Herrington D, Vittinghoff E, Lin F, Grady D, Bittner V, Cauley JA, Barrett-Connor E; Исследование сердца и замещения эстрогенов/прогестинов. Гликемические эффекты постменопаузальной гормональной терапии: исследование сердца и заместительной терапии эстрогенами/прогестинами. Рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование. Ann Intern Med. 2003 Jan 7;138(1):1-9. doi: 10.7326/0003-4819-138-1-200301070-00005. PMID: 12513038.]
Менопаузальная терапия эстрогенами снижает уровень глюкозы натощак, в пределах физиологического окна, но ухудшая толерантность к глюкозе и эффективность глюкозы. Когда циркулирующие эстрогены повышаются до супрафизиологических концентраций, или когда используются мощные синтетические эстрогены, такие как оральные контрацептивы, развивается инсулинорезистентность.
Лечение препаратом Е2 не изменяло уровни ИНС и глюкозы в плазме крови. Однако он значительно снижал уровень свободных жирных кислот (ФЖК) и увеличивал массу матки. [Koricanac G, Milosavljevic T, Stojiljkovic M, Zakula Z, Ribarac-Stepic N, Isenovic ER. Insulin signaling in the liver and uterus of ovariectomized rats treated with estradiol. J Steroid Biochem Mol Biol. 2008 Jan;108(1-2):109-16. doi: 10.1016/j.jsbmb.2007.06.001. Epub 2007 Sep 7. PMID: 17931855.]
Эстрогены предотвращают липид-индуцированную инсулинорезистентность [Jelenik T, Roden M. How estrogens prevent from lipid-induced insulin resistance. Endocrinology. 2013 Mar;154(3):989-92. doi: 10.1210/en.2013-1112. PMID: 23429711.]
ЗГТ ведет к инсулинорезистентности. Конъюгированные эстрогены плюс ацетат медроксипрогестерона снижают чувствительность к инсулину у женщин в менопаузе, не влияя на состав тела или распределение жира в организме. [Sites CK, L'Hommedieu GD, Toth MJ, Brochu M, Cooper BC, Fairhurst PA. The effect of hormone replacement therapy on body composition, body fat distribution, and insulin sensitivity in menopausal women: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. J Clin Endocrinol Metab. 2005 May;90(5):2701-7. doi: 10.1210/jc.2004-1479. Epub 2005 Feb 1. PMID: 15687338.]
У женщин в постменопаузе эндогенные биодоступные Т, Е2 и ДГЭА были положительно связаны, а ГСПГ-отрицательно с резистентностью к инсулину.
[Golden SH, Dobs AS, Vaidya D, Szklo M, Gapstur S, Kopp P, Liu K, Ouyang P. Endogenous sex hormones and glucose tolerance status in postmenopausal women. J Clin Endocrinol Metab. 2007 Apr;92(4):1289-95. doi: 10.1210/jc.2006-1895. Epub 2007 Jan 23. PMID: 17244779]
Данные клинических исследований, свидетельствующие о том, что женщины, получающие заместительную гормональную терапию эстрогенами в постменопаузе (ЗГТ), имеют сниженную заболеваемость диабетом 2 типа. Кратковременное супрафизиологическое введение эстрогена оказывает неблагоприятное влияние на толерантность к глюкозе, в результате подавления секреции инсулина первой фазы и повышения резистентности к инсулину. Эстроген-индуцированное увеличение глюкокортикоидной активности может объяснить эти эффекты. (Возможно из-за недостатка белка?)Эстроген-индуцированное ухудшение толерантности к глюкозе, однако, сопровождается снижением уровня глюкозы натощак, эффект, который может быть объяснен антагонизмом глюкагона. Эти краткосрочные эффекты контрастируют с долгосрочным сохранением секреции инсулина и гомеостаза глюкозы эстрогенами. В исследованиях на животных овариэктомия связана со снижением секреции инсулина и повышенным риском развития диабета, тогда как введение эстрогена защищает от диабета и увеличивает реакцию инсулина на глюкозу. Механизм неясен, но прямое воздействие на поджелудочную железу через стероидные рецепторы или косвенные эффекты через эстроген-индуцированный антагонизм глюкагона и субклиническое увеличение глюкокортикоидов и гормона роста могут способствовать. Недавние данные о том, что ЗГТ увеличивает риск сердечно-сосудистых заболеваний, свидетельствуют о том, что его не следует использовать для профилактики диабета, но механизм, ответственный за это преимущество, заслуживает дальнейшего изучения и может привести к новым методам лечения.https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16193292/

Вторичный анализ многоцентрового рандомизированного клинического исследования с участием 27 академических институтов США

В исследовании приняли участие 2898 участников :

969 мужчин
948 женщин в пременопаузе, не принимающих экзогенные половые гормоны
550 женщин в постменопаузе, не принимающих экзогенные половые гормоны
431 женщина в постменопаузе, принимающая экзогенные половые гормоны.

Риск диабета в большей степени определяется ожирением и гликемией, чем половыми гормонами [Mather KJ, Kim C, Christophi CA, Aroda VR, Knowler WC, Edelstein SE, Florez JC, Labrie F, Kahn SE, Goldberg RB, Barrett-Connor E; Diabetes Prevention Program. Steroid Sex Hormones, Sex Hormone-Binding Globulin, and Diabetes Incidence in the Diabetes Prevention Program. J Clin Endocrinol Metab. 2015 Oct;100(10):3778-86.]

Эстрогены, для чего они?

Железистые эпителиальные клетки матки отвечают за снабжение эмбриона питательными веществами в течение первого триместра беременности.
Эти процессы координируется эстрогенамиЕ2 и прогестероном

В норме ароматазная активность выявлена

в жировой ткани,

в фибробластах кожи, в строме и паренхиме ткани молочной железы,

в плаценте, мышечной и

костной ткани,

в гонадах

Holmlund, H., Marín-Hernández, Á., & Chase, J. R. Эстрадиол и прогестерон влияют на гликолитические ферменты, но не на потребление глюкозы в линии маточных клеток норки (GMMe). Bioscience reports, 2020 Apr 30;40 (4), BSR20193512

Повышенные потребности в глюкозе матки на поздних сроках беременности и еще более высокие потребности лактирующих молочных желез требуют серьезных изменений в производстве и утилизации глюкозы в материнской печени, жировой ткани, скелетных мышцах и других тканях [Bell AW, Bauman DE. Adaptations of glucose metabolism during pregnancy and lactation. J Mammary Gland Biol Neoplasia. 1997 Jul;2(3):265-78. doi: 10.1023/a:1026336505343. PMID: 10882310.]
Синтез маточного гликогена стимулируется эстрадиолом. Запасы гликогена в матке являются потенциальным источником энергии, которая поддерживает выживание и имплантацию эмбриона. Содержание гликогена в матке у бесплодных женщин или женщин с самопроизвольными абортами было значительно снижено по сравнению со здоровыми женщинами, а в некоторых случаях отсутствовало. [Bowman, K., & Rose, J. (2017). Эстрадиол стимулирует синтез гликогена, тогда как прогестерон способствует катаболизму гликогена в матке американской норки (Neovison vison). Зоотехнический журнал = Nihon chikusan Gakkaiho, 88(1), 45-54. https://doi.org/10.1111/asj.12564]
Глюкоза является предпочтительным субстратом миометрия Доэмбриональный рост до имплантации поддерживается питательными веществами в железистом секрете матки, которые включают глюкозу, гликоген, белки, аминокислоты и жиры.
Поглощение и метаболизм глюкозы предэмбрионами необходимы для бластуляции и имплантации.
Децидуализация характеризуются ростом проницаемости стенки сосудов функционального слоя эндометрия, в результате которого возникает местный тканевой отек, сопровождающийся изменением состава межклеточного матрикса, структуры стромальных клеток и увеличением проницаемости капилляров эндометрия зависит от метаболизма глюкозы,
Глюкоза хранится в виде гликогена, хотя глюконеогенез в матке не происходит
Концентрация гликогена в матке достигает пика во время овуляции, затем снижается во время имплантации и раннем периоде беременности.
Матка накапливает огромное количество гликогена в железистом и люминальном эпителии в течение поздней пролиферативной и ранней секреторной фаз, то есть мобилизуется в течение поздней секреторной фазы.
Женщины со сниженной фертильностью часто имеют чрезвычайно низкие концентрации гликогена в эндометрии
Эстрогены активно участвуют в регуляции энергетического гомеостаза, модулируя как потребление пищи , так и расход энергии. Снижение уровня эстрадиола после менопаузы у женщин приводит к гиперфагии и общему увеличению веса. действие эстрогена зависит от энергетического и пищевого статуса
при отсутствии пищи Е2 усиливает аппетит, при насыщении препятствует аппетиту
Питание женщин демонстрирует больший дефицит белка по сравнению с мужчинами. Женщины склонны часто отказывать в питании в интересах семьи
[Peters SAE1, Woodward M2, 3, 4 . Sex Differences in the Burden and Complications of Diabetes. Curr Diab Rep. 2018 Apr 18;18(6):33. doi: 10.1007/s11892-018-1005-5.]
Vieira RF, Breithaupt-Faloppa AC, Correia CJ, Armstrong R Jr, Coutinho-E-Silva RDS, Ferreira SG, Moreira LFP, Sannomiya P. 17β- Эстрадиол как новая терапия для сохранения микроциркуляторной перфузии у доноров тонкого кишечника. Трансплантация. 2020 Sep;104 (9):1862—1868. doi: 10.1097/TP.0000000000003280. PMID: 32345867.
Farruggio S, Cocomazzi G, Marotta P, Romito R, Surico D, Calamita G, Bellan M, Pirisi M, Grossini E. Генистеин и 17β-Эстрадиол защищают гепатоциты от жировой дегенерации Механизмами, включающими активацию митохондрий, воспаления и киназ. Cell Physiol Biochem. 2020 Apr 25;54 (3):401-416. doi: 10.33594/000000227. PMID: 32330379
Сартин-Тарм А, Росс М. К., Приватски А. А., Сайслер Дж. М. Эстрадиол модулирует нервное и поведенческое возбуждение у женщин с посттравматическим стрессовым расстройством во время выполнения задачи обучения страху и угасанию.Biol Psychiatry Cogn Neurosci Нейровизуализация. 2020 Dec;5 (12):1114—1122. doi: 10.1016/j.bpsc.2020.04.012. Epub 2020 Apr 30. PMID: 32563699; PMCID: PMC7606348.
Эстроген является одним из важных регуляторов баланса между костеобразованием и резорбцией кости, который может модулировать уровни и активность определенных факторов роста и цитокинов. Полученные результаты указывают на потенциальную защитную роль эстрогена против развития ОА
Ганова П., Живкова Р., Коларов А., Ивановская Н. Влияние лечения эстрадиолом на дифференцировку клеток костного мозга при коллагеназно-индуцированном артрите. Inflamm Res. 2020 May;69 (5):533-543. doi: 10.1007/s00011-020-01338-ж. Epub 2020 Mar 21. PMID: 32200413.
Инсулин и ИФР — I стимулируют анаболические процессы в зависимости от доступной энергии и элементарных субстратов (например, аминокислот). Кроме того, как инсулин, так и IGF-I стимулируют синтез половых стероидов и ингибируют синтез полового гормона-связывающего глобулина (ГСПГ), связывающего белка, который регулирует биодоступность циркулирующих половых стероидов к тканям.