Важность альтернативных источников энергии для мозга во время гипогликемии чрезвычайна. Хотя мозг зависит от глюкозы как основного источника энергии, он обладает способностью использовать другие источники энергии, такие как лактат и кетоны, а именно β-гидроксибутират и ацетоацетат.
После превращения в пируват или ацетилкоэнзим А эти субстраты могут войти в цикл трикарбоновых кислот и внести свой вклад в производство энергии. Такие альтернативные источники энергии облегчают физиологию мозга во время гипогликемии.
Например, повышенный уровень лактата поступает в мозг для дыхания, но без сопутствующего увеличения окисления лактата, особенно во время гипогликемии. Хотя глюкоза является единственным метаболическим субстратом, который может спасти мозг от гипогликемии, добавление альтернативных видов топлива, таких как лактат и β-гидроксибутират во время гипогликемии, может усилить окислительный метаболизм, уменьшить вегетативные и нейрогликопенические симптомы и усилить механизмы контррегуляции глюкозы.
Рецидивирующая гипогликемия увеличивает поглощение нейронами лактата, который служит метаболическим регулятором, сохраняющим метаболизм глюкозы в мозге во время гипогликемии. Концентрация ацетата в мозге, метаболизм и транспорт монокарбоновых кислот увеличиваются в два раза у пациентов с СД1 по сравнению с контрольными группами, не страдающими диабетом.
Развивающиеся крысы (возраст, эквивалентный доношенным новорожденным человеческим младенцам) были способны поддерживать соотношение фосфокреатин/креатин в физиологическом диапазоне почти 2,5 часа во время экспериментально индуцированной нейрогликопении. Это исследование также показало, что уровень лактата снижался во время начальной фазы гипогликемии, предполагая, что лактат может быть использован для производства энергии во время этой фазы. Результаты также показали, что глутамат и глутамин являются основными энергетическими субстратами в последующей фазе гипогликемии, и как только эти энергетические субстраты истощаются, в качестве конечного источника энергии используется аспартат. Их результаты показывают, что мозг полагается на различные источники энергии во время различных фаз гипогликемии. Использование глутамата и глутамина в качестве источника энергетических субстратов дополнительно связано с более ранним исследованием. Используя иммуноголд-окрашивание в гиппокампе и стриатуме, они наблюдали, что уровни как глутамата, так и глутамина снижались в большинстве тканевых компартментов после гипогликемии.
Исследование In vitro показало, что изолированные синаптосомы способны поддерживать высокие соотношения АТФ/АДФ при воздействии гипогликемии (среды без глюкозы), что еще больше подтверждает роль альтернативных видов топлива в поддержании энергетического статуса во время гипогликемии. Более раннее исследование наблюдало снижение церебральной артериовенозной разницы для глюкозы в период гипогликемии, что еще больше подтверждает мнение о том, что мозг полагается на альтернативные энергетические субстраты во время гипогликемии.
Кетоновые тела
Что значит кетоны? Кетоновые тела, такие как ацетоацетат, 3-β-гидроксибутират и ацетон, являются продуктами метаболизма жирных кислот, которые служат источником энергии в условиях дефицита питательных веществ. Это главные свойства кетонов. Длительное голодание повышает уровень кетоновых тел в крови. Метаболизм кетонов в головном мозге зависит от его уровня в крови и проницаемости гематоэнцефалического барьера.
Кетоновые тела метаболизируются в ацетил-КоА, который питает цикл трикарбоновых кислот для удовлетворения повышенных метаболических потребностей в головном мозге.
β-гидроксимасляная кислота способствует нейрональному синтезу глутамата и глутамина. Хотя β-гидроксимасляная кислота способствует синтезу АТФ в головном мозге, она не может заменить глюкозу в качестве дыхательного субстрата.
Введение липидов нормализует индуцированные гипогликемией изменения когнитивной функции мозга и контррегуляцию глюкозы.
Кетоновые тела снижают окислительный стресс, дефицит энергии, эксайтотоксичность и гибель нейронов, связанную с ингибированием гликолиза и гипогликемией. Более того, кетогенная диета уменьшает индуцированную гипогликемией гибель нейронов у крыс.
Таким образом, современные данные предполагают, что кетоновые тела могут служить альтернативным метаболическим топливом во время гипогликемии. По сравнению с другими метаболитами понимание временного хода и степени вызванного гипогликемией увеличения кетоновых тел и их метаболизма может дать ценную информацию.
Гликоген
Гликоген является резервным дыхательным субстратом для мозга во время метаболических стрессовых состояний, таких как гипогликемия. Хотя базальный уровень гликогена в мозге невелик, его исключительно медленное дыхательное потребление вызывает его повышенный метаболизм во время активации мозга.
Гликоген хранится в цитозоле астроцитов в виде электронно-плотных изодиаметрических (10-30 нм) β-частиц, примыкающих к ферментам, необходимым для его синтеза и деградации, а именно гликогенсинтазе и гликогенфосфорилазе соответственно.
Во время гипогликемии накопленный гликоген мобилизуется и подвергается действию фосфорилазы гликогена в астроцитах и преобразуется в глюкозо-1-фосфат и глюкозо-6-фосфат, чтобы в конечном итоге питать гликолиз. Метаболизм астроцитарного гликогена в лактат питает клетки мозга во время глюкозной депривации и повышенной метаболической потребности. Существует корреляция между вызванным глюкозной депривацией снижением уровня гликогена и задержкой потери потенциала действия нейронов. Ингибирование индуцированного гликогенфосфорилазой повышения уровня астроцитарного гликогена сохраняет нормальную активность нейронов во время гипогликемии и уменьшает ассоциированную гибель нейронов. Острая умеренная гипогликемия усиливает утилизацию гликогена для производства глюкозы. Во время восстановления эугликемии после гипогликемии уровень гликогена в мозге значительно превышает уровень до гипогликемии в течение нескольких часов, что указывает на наличие «суперкомпенсации гликогена».
Дуарте и его коллеги оценили влияние постгипогликемического уровня глюкозы на суперкомпенсацию гликогена, индуцированную гипогликемией. Они наблюдали, что концентрация гликогена в мозге оставалась повышенной в исследуемых областях мозга (коре, гиппокампе и стриатуме) при измерении через 24 ч после гипогликемии. Они также заметили, что постгипогликемия, уровень глюкозы (нормогликемия против гипергликемии) не влияет на степень суперкомпенсации гликогена после гипогликемии. Во время рецидивирующей гипогликемии суперкомпенсация гликогена притупляется и не опосредует гипогликемию неосознанности и связанной с гипогликемией вегетативной недостаточности . Необходимы дальнейшие исследования, чтобы понять роль гликогена как альтернативного топлива для мозга во время гипогликемии.
Другие альтернативные источники энергии
При гипогликемии лечение пируватом вызывает нейропротекцию в головном мозге. Лечение пируватом срезов гиппокампа перед гипогликемией улучшает функцию нейронов. Введение пирувата ослабляет RH-индуцированное повреждение мозга у диабетических крыс путем обхода устойчивого нарушения гликолиза, индуцированного активацией PARP-1. Гипогликемия увеличивает транспорт монокарбоксилата и поглощение ацетата в мозге диабетиков. Лактат может быть непосредственно использован в качестве субстрата цикла трикарбоновых кислот. В то время как рецидивирующая гипогликемия снижает метаболизм глюкозы во время возможного эпизода гипогликемии, метаболизм ацетата остается неизменным. При гипогликемии повышение уровня аспартата и снижение уровня глутамина и глутамата связано с низким энергетическим статусом мозга. Глутамин служит альтернативным источником энергии для нейронов во время восстановления после гипогликемии. Путь рециркуляции пирувата участвует в поддержании дыхания во время гипогликемии.
Как правило, рециркуляция пирувата включает окисление глутамата или глутамина в цикле Кребса путем облегчения движения наружу четырехуглеродной единицы с малатной или оксалоацетатной стадий и повторного входа на пируватную стадию цикла.
Окисление глутамата/глутамина через рециркуляцию пирувата поддерживает запас энергии для гомеостаза во время устойчивой гипогликемии в развивающемся гиппокампе крыс, в то время как 12-часовое воздействие культивируемых нейронов мозжечка на агликемию снижает поглощение глюкозы и гликолиз и увеличивает поглощение глутамина.
Гипогликемия усиливает потоки, участвующие в пути рециркуляции пирувата, а именно поток пируват-ацетил-КоА, поток α-кетоглутарат-сукцинил-КоА, поток глутамин-глутамат и поток малат-пируват.
Однако места этих биохимических изменений обсуждаются между нейронами и астроцитами и еще предстоит определить. (Мы обнаружили обширные запасы гликогена в глиальных клетках, которые, как известно питают нейроны. Опосредованный глутамат — оксалоацетаттранзаминазой метаболизм экспериментально повышенного внеклеточного уровня глутамата происходит через усеченный цикл Кребса в условиях гипогликемии.
Цитируется по https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6179939/
