Изменения обмена веществ в головном мозге при гипогликемии
Уровень глюкозы в мозге при системной гипогликемии
Аминокислоты и глюкоза является важнейшими субстратами, необходимым для функционирования мозга.
При эугликемических состояниях, а также при легкой и умеренной гипогликемии организм человека и головной мозг зависит в первую очередь от глюкозы как основного энергетического субстрата, получаемого из системного кровообращения.
В исследованиях наблюдалась линейная зависимость между уровнем глюкозы в плазме и концентрацией глюкозы в мозге, когда значения глюкозы в плазме находились в физиологическом диапазоне. Предсказано, что при гипогликемии, когда концентрация глюкозы в крови составляет 2,1 мм, уровень глюкозы в мозге не снижается до нуля из-за продукции глюкозы и использования альтернативных источников энергии.
Поглощение глюкозы
Глюкоза как другие субстраты поступает в клетки благодаря инсулину.
Биологическое действие инсулина
Но как и остальные вещества, глюкозу переносят особые белки — транспортеры глюкозы (GLUT), которые относятся к основной группе белков суперсемейства фасилитаторов, которые опосредуют поступление глюкозы через мембраны. GLUT-это белки длиной около 500 аминокислот, содержащие 12 трансмембранных α-спиралей и N-связанные олигосахаридные фрагменты.
GLUT подразделяются на три класса на основе гомологии аминокислотных последовательностей.
- Класс I состоит из GLUT1-GLUT4 (дифференцируется по различным распределениям тканей и гормональной регуляции).
- Класс II содержит GLUT5 (специфичный для фруктозы транспортер) и три родственных белка-транспортера — GLUT7, GLUT9 и GLUT11.
- Класс III GLUT характеризуется отсутствием сайта гликозилирования на первом внеклеточном линкерном домене и наличием сайтов гликозилирования в девятом трансмембранном домене.
GLUT1, GLUT3 и GLUT5 экспрессируются в головном мозге. Транспортерами глюкозы, экспрессируемыми на микроглии, являются GLUT5. Глюкоза транспортируется из системной циркуляции в мозг через гематоэнцефалический барьер через GLUT1, присутствующий на микрососудистых эндотелиальных клетках. GLUT1 также экспрессируется на астроцитах.
Транспорт глюкозы происходит в нейронах благодаря GLUT3 (изоформе ГЛУТАТИОНА, обильно экспрессирующуюся в нейронах). Гипогликемия вызывает повышение уровня мРНК GLUT1 , а также уровня белка в мозговом барьере крови и мозговой ткани.
Кроме того, хроническая гипогликемия увеличивает уровень GLUT1 в капиллярах мозга. Повторное введение инсулина, индуцированное хронической гипогликемией в течение 4-8 дней, повышает уровень GLUT3 в мозге крыс.
Гипогликемия вызывает регуляцию транспортеров монокарбоновой кислоты (MCT-2) и GLUT3. Продолжающаяся гипогликемия усиливает транспорт глюкозы в мозге за счет увеличения уровня перенасыщения, степени поглощения глюкозы и связанных с этим функций мозга.
Исследование in vitro показало, что гипогликемия наряду с депривацией сыворотки также усиливает поглощение глюкозы. Хроническая гипогликемия вызывает усиление транспорта и утилизации глюкозы в головном мозге. Во время гипогликемии поддерживается нормальная скорость поглощения глюкозы мозгом. После предшествующегой рецидивирующей гипогликемии метаболизм глюкозы в мозге во время эугликемических состояний увеличивается в условиях более высокого окисления глюкозы нейронами. Скорость церебрального метаболизма глюкозы коррелирует с индуцированными гипогликемией изменениями уровня GLUT, тогда как гипогликемия у животных, ранее подвергшихся воздействию рецидивирующей гипогликемии, вызывает снижение потока цикла общей трикарбоновой кислоты (ТКА). Более того, степень метаболизма глюкозы в головном мозге увеличивается после рецидивирующей гипогликемии наряду с сопутствующим увеличением поглощения лактата.
Утилизация глюкозы в мозге
Нормальная утилизация церебральной глюкозы различна в разных отделах мозга, например, потребление церебральной глюкозы в сером веществе более гетерогенно и относительно высоко по сравнению с белым веществом. Острый эпизод гипогликемии снижает потребление глюкозы мозгом. Степень индуцированного гипогликемией снижения утилизации глюкозы более выражена в тех областях мозга, где нормальная церебральная утилизация глюкозы выше.
Segal et al сообщили что уровень поглощения и потребления глюкозы существенно не отличался у людей после 24 ч гипогликемии. Единичный эпизод гипогликемии не оказывает существенного влияния на метаболические потоки, влияющие на механизмы катаболизма глюкозы в мозге здоровых испытуемых. Продолжающаяся гипогликемия в течение одной недели снижает утилизацию глюкозы мозгом. Однако пациенты, страдающие неконтролируемым СД1, демонстрируют нарушенную стимуляцию гиперинсулинемического окисления глюкозы, индуцированного гипогликемией. Церебральная утилизация глюкозы у животных, ранее подвергавшихся воздействию рецидивирующей гипогликемии, позже увеличивается, когда они эугликемичны, но уменьшается, когда они гипогликемичны.
Во время последующей эугликемии гипогликемичеки-экспонированные животные лучше справлялись с тестами пространственной памяти, но хуже справлялись с гипогликемией, вероятно, из-за ограниченной доступности глюкозы. Функции памяти, таким образом, остаются сохранными. Сохранение навыка вовремя и после гипогликемии было отмечено и в исследованиях Макишевой Р.Т.(1998). А вот восполнение субстратов в общем кровотоке требует обеспечения и времени.
Гликолиз
Как только глюкоза попадает в клетки, она служит основным субстратом гликолиза. Исследование Marín-Hernández et al на клетках HeLa, подвергавшихся гипогликемии в течение 24 часов, показало, что острая гипогликемия, вызванная введением инсулина вызывает повышение уровня белка GLUT1, GLUT3 и гексокиназы I, а также гликолитического потока. Предварительное воздействие рецидивирующей гипогликемии увеличивает фосфорилирование глюкозы в гипоталамусе крыс. Эти наблюдения предполагают, что гипогликемия влияет на доставку глюкозы, а также на гликолиз.
С другой стороны, 48-часовой период голодания снижает метаболизм глюкозы и выработку малонил-кофермента А в гипоталамусе и коре головного мозга. Это исследование предполагает, что голодание, чтобы компенсировать ограниченную доступность глюкозы, вызывает перепрограммирование утилизации субстрата в сторону от гликолиза и в большей степени в сторону окисления липидов, т.е. продукцию кетонов.
Исследование на культурах нейронов мозжечка показало, что агликемия связана со снижением потребления глюкозы, скорости выработки лактата и отношения лактата к глюкозе, что приводит к увеличению степени окисления глюкозы примерно на 35%. Они также продемонстрировали, что гипогликемия увеличивает отношение цикла ТСА к гликолитическим потокам, что свидетельствует об усилении окислительного метаболизма по сравнению с гликолизом.
Кроме того, сообщалось, что острый эпизод гипогликемии подавляет гликолиз и гликогенолиз. Тяжелая гипогликемия приводит к снижению уровня глюкозы 1,6-бисфосфата, фруктозы 2,6-бисфосфата и фруктозы 1,6-бисфосфата-аллостерических активаторов фосфофруктокиназы (фермента, лимитирующего скорость гликолиза). Потребление глюкозы увеличивается во время эугликемии в мозге, ранее подвергавшемся воздействию рецидивирующей гипогликемии
Цикл трикарбоновых кислот (Кребса)
После гликолиза, который происходит в цитозоле, митохондрии играют решающую роль в опосредовании генерации АТФ через цикл ТКК и цепь переноса электронов.
Поток цикла ТКК у здоровых испытуемых при уровне глюкозы примерно 3 ммоль/л достоверно не отличался от потока, наблюдаемого при эугликемическом уровне.
Однако гипогликемия у пациентов с СД1 вызывала увеличение потока цикла ТКК по сравнению с здоровыми, возможно, из-за церебральной адаптации к рецидивирующей гипогликемии.
При существенном снижении выработки энергии в мозге, связанном с тяжелой гипогликемией, продолжает работать модифицированная форма цикла ТКК, которая включает в себя аспартатаминотрансферазу — опосредованное образование α-кетоглутарата из оксалоацетата и поддерживает нейроны во время связанной с гипогликемией энергетической депривации.
Используя радиомеченый микродиализ лактата с последующим ядерно-магнитным резонансным анализом микродиализата, Gallagher et al. показали, что лактат может быть непосредственно использован в качестве субстрата цикла ТКК.
У ранее подвергнутых рецидивирующей гипогликемии животных эугликемия увеличивает утилизацию глюкозы и поток цикла ТКК, но гипогликемия вызывает то же самое снижение.
При остром эпизоде гипогликемии снижается активность сукцинатдегидрогеназы и глутаматдегидрогеназы. В целом, эти исследования указывают на дифференциальное влияние гипогликемии на цикл ТКК во время эугликемии и гипогликемии.
Митохондриальное дыхание
Митохондриальное дыхание является основным источником энергии в организме.
Доноры электронов, такие как NADH и FADH2, образующиеся в цикле TКК, поставляют электроны в транспортную цепь электронов в митохондриях. Это создает протонный градиент через митохондриальную мембрану, который стимулирует выработку АТФ через комплекс V.
Инсулин-индуцированная острая гипогликемия снижает коэффициент дыхательного контроля (RCR: отношение дыхания в состоянии 3 к дыханию в состоянии 4) по сравнению с контрольными группами, что указывает на индуцированное гипогликемией нарушение функции цепи переноса электронов в митохондриях.
Воздействие хронической умеренной гипогликемии у нормальных, а также стрептозотоцин-диабетических крыс в течение одной недели вызывает снижение состояния дыхания и коэффициента дыхательного контроля.
Хроническая гипогликемия усугубляет нарушения митохондриальной дыхательной цепи в гиппокампе животной модели СД1, оцениваемой по индексу RCR и ADP/O. Рецидивирующая гипогликемия изменяет соотношение субъединиц комплекса I дыхательной цепи митохондрий, указывая на то, что митохондрии гиппокампа очень чувствительны к изменениям уровня глюкозы у диабетиков.
Индуцированное гипогликемией ограничение митохондриального субстрата вызывает повышенную продукцию митохондриальных свободных радикалов.
Таким образом, гипогликемия вызывает нарушение митохондриального дыхания и приводит к увеличению продукции свободных радикалов — пути для повреждения мозга
Метаболизм аминокислот
Физиологическая гиперинсулинемия вызывает гипогликемию, вызывая повышенное поглощение глюкозы тканями и ингибируя высвобождение вновь синтезированной глюкозы в кровоток.
Данные об окислении лейцина предполагают, что инсулин ингибирует высвобождение глюкозы из белковых хранилищ.
Гипогликемия вызывает адаптивное высвобождение регуляторных гормонов, таких как глюкагон, адреналин и кортизол, чтобы противостоять гипогликемии, Помимо увеличения выработки глюкозы, глюкагон также усиливает протеолиз, поглощение глутамина и окисление аминокислот. Адреналин и кортизол усиливают поглощение аминокислот и протеолиз. Гиперинсулинемическая гипогликемия индуцирует протеолиз, оцениваемый с точки зрения кинетики и окисления лейцина. Острая гипогликемия у людей увеличивает поглощение глютамина, глюконеогенной аминокислоты, не влияя на кинетику белка и лейцина.
Устойчивая умеренная гипогликемия вызывает снижение уровня аминокислот в крови
В течение 12-часового периода умеренной прогрессирующей гипогликемии уровень аминокислот с разветвленной цепью в плазме крови снижается в первые 6 часов, но увеличивается в последующие 6 часов.
Напротив, уровни незаменимых аминокислот без разветвленной цепи продолжали снижаться более медленными темпами.
Аминокислотные добавки подавляют окисление глюкозы у людей натощак
Более раннее исследование показало, что эпизод острой гипогликемии, вызванный у стрептозотоциновых (Стз) диабетических крыс, увеличивает плазменные уровни аспартата и ГАМК по сравнению с Стз-диабетическими крысами, которые не подвергались гипогликемии
В том же исследовании также наблюдалось повышение синаптосомных уровней глутамата и ГАМК у крыс с Стз-диабетом, подвергшихся гипогликемии, по сравнению с крысами с Стз-диабетом, которые не подвергались гипогликемии.
Оценка уровня внеклеточных (микродиализных) аминокислот в стриатуме подвергшихся гипогликемии перинатальных крыс (Р7) показала, что уровни глутамата, аспартата и таурина увеличивались, в то время как уровни глутамина снижались с течением времени во время гипогликемии
Воздействие гипогликемии на синаптосомы приводило к снижению уровня АТФ и повышению уровня АДФ, а также последующему истощению синаптосомного мембранного потенциала с повышенным высвобождением аспартата. Этот истощенный энергетический статус может быть ответственен за повышение уровня цитозольного свободногоca2+, что, в свою очередь, может способствовать повреждению мозга при тяжелой гипогликемии.
Липидный обмен
Гипогликемия вызывает активацию контррегуляторных механизмов для достижения энергетического баланса.
Липолиз вызывает образование глицерина и свободных жирных кислот как источника энергии и субстратов для глюконеогенных процессов.
Голодание повышает уровень жирных кислот и кетонов в крови.
Адаптивная роль атеросклероза
Статины вызывают сахарный диабет?
Умеренная гипогликемия в течение короткого времени (23 мин) не стимулирует липолиз.
Однако умеренная гипогликемия в течение 4 часов ингибирует эффект инсулин-ассоциированного снижения уровня свободных жирных кислот.
Ослабление инсулин-индуцированной гипогликемии связано не только с изменениями кинетики глюкозы, но и с резким увеличением опосредованной липолизом продукции глюкозы в печени.
Свободные жирные кислоты опосредуют контррегуляцию глюкозы, модулируя выработку глюкозы печенью.
Липолиз участвует в катехоламин-опосредованной острой фазе контррегуляции глюкозы, вызванной гипогликемией.
Липолиз также опосредует замедленные пути контррегуляции глюкозы , стимулируемые гормоном роста и кортизолом
Свободные жирные кислоты в крови опосредуют развитие постгипогликемической инсулинорезистентности.
Продукция неэтерифицированных жирных кислот увеличивается при гиперинсулинемической гипогликемии, что указывает на потенциальную роль липидов как альтернативного источника энергии
Гипогликемия ингибирует поглощение арахидоната глицерофосфолипидами мембран головного мозга. Вполне возможно, что это снижение поглощения жирных кислот может привести к изменению функции мембран, а также синаптических процессов во время и после гипогликемии.
Влияние гипогликемии на клеточный метаболизм
Тяжелая гипогликемия вызывает значительное снижение количества метаболитов в головном мозге в пересчете на концентрацию фосфокреатина, АТФ, АДФ и АМФ. Голодание в течение 3-4 дней вызывает снижение уровня аланина, глутамата и глутамина, а также повышение уровня глицина в головном мозге.
Индуцированная инсулином умеренная или тяжелая гипогликемия у беременных повышает уровень глутамата и глутамина в мозге плода и снижает уровень аланина и ГАМК у молодых взрослых. Кроме того, ЯМР-исследование показывает, что гипогликемия увеличивает поток глюкозы у молодых людей через пути пируваткарбоксилазы и пируватдегидрогеназы.
Метаболомный анализ на основе MRS показывает, что индуцированная инсулином гипогликемия вызывает снижение уровней аланина, β-гидроксибутирата, лактата, треонина и валина, а также увеличение концентрации фенилаланина и Ƭ-метилгистидина в головном мозге.
Повторная и тяжелая гипогликемия у новорожденных повышает уровни креатина, глутамата, глутамина, γ-аминомасляной кислоты, аспартата, сукцината, таурина и миоинозитола в затылочной коре, а уровни N-ацетил аспартата и холина были повышены в гиппокампе новорожденных, подвергшихся воздействию гипогликемии
В дополнение к увеличению метаболитов у новорожденных, уровни лактата, N-ацетил аспартата, аланина, холина, глицина, ацетата и аскорбата также наблюдаются более высокими в затылочной коре животных подростков, которые подвергались гипогликемии в течение неонатального периода. В этом исследовании наблюдались эффекты, специфичные для области мозга, поскольку паттерны метаболических изменений были различными в гиппокампе подростков, подвергавшихся гипогликемии в течение неонатального периода.
Недавнее исследование изучало влияние рецидивирующей гипогликемии на уровень восстановленного глутатиона (ГСГ) в теменной коре, стриатуме и гиппокампе.
Они наблюдали, что уровни GSH снижались при измерении через 12 и 24 ч после последнего воздействия гипогликемии во всех трех изученных областях мозга. Их результаты свидетельствуют об общем окислительном изменении белков. Возможно, что окисленные белки могут влиять на общий клеточный метаболизм вследствие изменения функциональных возможностей этих белков. Эти исследования демонстрируют глубокое влияние гипогликемии на метаболом.
Источник: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6179939/
Гипоталамический путь представляет собой сложную сигнальную сеть, которая играет важную роль в регуляции клеточных и метаболических процессов в тканях, а также в контроле размера органов. Однако различные расстройства и дисфункции, вызванные нарушениями в передаче сигналов гипоталамуса, наносят вред родительским островковым клеткам поджелудочной железы, способствуют апоптозу родительских клеток и нарушают секрецию инсулина, что приводит к возникновению диабета.https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34965370/
