Митохондрии представляют собой динамические органеллы, которые адаптируются к метаболическим нарушениям путем прохождения циклов слияния и деления, перегруппировки комплексов с электронно-транспортной цепью в суперкомплексы и биогенеза с помощью активируемого пролифератором пероксисом рецептора γ‐коактиватора 1α (PGC 1α) (Sergi et al., 2019).).
Митохондриальная динамика, которая включает циклы деления и слияния, необходима для надлежащего поддержания формы, размера и распределения митохондрий в ответ на изменение физиологических условий (Yu & Pekkurnaz, 2018). Например, в случае абсолютного или относительного снижения уровня АТФ происходит сдвиг в сторону слияния митохондрий (Hesselink et al., 2016). Кроме того, слияние митохондрий позволяет смешивать содержимое внутри митохондриальной популяции, тем самым предотвращая потерю основных компонентов (Westermann, 1817). Деление митохондрий также требуется для пополнения митохондриальной сети (Youle & Karbowski, 2005), поскольку оно позволяет удалять поврежденные митохондрии посредством митофагии (Ding & Yin, 2012; Youle & Bliek, 2012). Однако аберрантное деление митохондрий может привести к митохондриальной дисфункции и резистентности к инсулину в скелетных мышцах (Jheng et al., 2012).
Однако эти нормальные процессы нарушены у лиц с СД2 и резистентностью к инсулину. Липотоксичность вызывает чрезмерное деление митохондрий. Белки реагируют на липотоксичность, чтобы очистить поврежденные митохондрии посредством митофагии. В свою очередь, он защищает миоцит от стресса, связанного с накоплением питательных веществ, посредством активации mTOR-зависимой десенсибилизации передачи сигналов инсулина
Нарушение регуляции деления митохондрий часто связано с более тяжелой митохондриальной дисфункцией, поскольку это морфологическое состояние преобладает при повышенных уровнях стресса и гибели клеток (Jheng et al., 2012). Кроме того, повышенное деление митохондрий и последующая фрагментация митохондрий были связаны с повышенной продукцией АФК, деполяризацией митохондрий, нарушением выработки АТФ и снижением инсулинзависимого поглощения глюкозы (Kim et al., 2000), а также повышением митохондриальной АФК и нарушением передачи сигналов инсулина (Lin et al., 2018).
Сдвиг в сторону расщепления также отрицательно влияет на β-окисление жирных кислот (Jheng et al., 2012), которое было описано как важный метаболический дефект при резистентности к инсулину (Koves et al., 2008).
Другим предполагаемым механизмом, связывающим митохондриальную дисфункцию с резистентностью к инсулину, является выработка активных форм кислорода (ROSs) митохондриями, которые вызывают окислительное повреждение ядерной и митохондриальной ДНК, липидов и белка и запускают удаление поврежденных митохондрий путем митофагии (Wei et al., 2014). Результирующее снижение функции и плотности митохондрий ставит под угрозу общую окислительную способность клеток.
Митофагия (также известная как селективная аутофагия митохондрий) — это процесс, при котором дисфункциональные митохондрии разрушаются в форме переворота органелл. У пациентов с СД2 наблюдалось снижение различных генов, связанных с митофагией. Митофагия, инициируемая гипоксией, увеличивает экспрессию Fundc1, который взаимодействует с белками LC3 и рекрутирует их в дисфункциональные митохондрии. Метаболические стрессы, такие как липотоксичность, гипоксия и голодание, могут вызывать митофагию.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7547588/
Митохондриальная дисфункция является отличительной чертой многих заболеваний. Ретроградная передача сигналов, инициируемая дисфункциональными митохондриями, может вызвать глобальные изменения в экспрессии генов, которые изменяют морфологию и функцию клеток. Как правило, это связано с нарушением важных функций митохондрий, таких как выработка АТФ, интеграция метаболизма, гомеостаз кальция и регуляция апоптоза. Недавние исследования показали, что в дополнение к этим факторам митохондриальная динамика может играть важную роль в передаче сигналов стресса. Нормальные митохондрии представляют собой высокодинамичные органеллы, размер, форма и сеть которых контролируются физиологией клетки. Дефектная динамика митохондрий играет важную роль в заболеваниях человека.
Митохондриальная дисфункция неспецифична, она встречается при целом ряде на первый взгляд не связанных заболеваний, а именно:
- Митохондрии заняли центральное место в исследованиях нормальных и патологических процессов, включая нормальный тканевой гомеостаз и метаболизм, нейродегенерацию, иммунитет и инфекционные заболевания. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34114603/
- Митохондриальная дисфункция возникает на ранней стадии и играет причинно-следственную роль в патогенезе нейродегенеративных заболеваний (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17051205/)включая, среди прочего, болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, болезнь Хантингтона и атаксию Фридрейха https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33259796/
- Дефекты митохондриальной ДНК и нарушение функции митохондрий были зарегистрированы при многих видах рака. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28104365/
- аномальные метаболические маркеры митохондрий связаны с СПКЯ https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31420039/
- офтальмологических заболеваний включая эндотелиальную дистрофию роговицы Фукса, первичную открытоугольную глаукому, диабетическую ретинопатию и возрастную макулярную дегенерацию, а также несколько первичных митохондриальных заболеваний с глазными фенотипами, которые демонстрируют нарушение митофагии, включая митохондриальную энцефалопатию, молочнокислый ацидоз, инсульт, наследственный зрительный синдром Лебера. невропатия и хроническая прогрессирующая наружная офтальмоплегия. патологии.https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33724294/
- митохондриальная дисфункция оказывает влияние на регуляцию кальция в цитозоле и митохондриях, сократительную способность дыхательных путей, содержание генов и белков, реакцию на окислительный стресс, пролиферацию, апоптоз, фиброз и, конечно же, метаболизм, которые являются ключевыми аспектами патофизиологии заболеваний дыхательных путей. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28336486/
- Митохондриальная дисфункция играет решающую роль в патогенезе сердечно-сосудистых заболеваний. Сердечно-сосудистые заболевания связаны с измененным митохондриальным биогенезом и клиренсом. При сердечно-сосудистых заболеваниях нарушение функции митохондрий приводит к снижению выработки АТФ и усилению образования АФК. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29237304/
- старение способствует ухудшению здоровья митохондрий, способствуя дисбалансу в ключевых путях, регулируемых митохондриями.https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32131138/
- Митохондрии гепатоцитов испытывают различные структурные и функциональные дефекты в результате повреждения печени https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33788656/
