Диабетическая нефропатия является одной из ведущих причин терминальной стадии заболевания почек и создает тяжелое бремя здравоохранения во всем мире.
Многокомпонентный подход к лекарственным препаратам по-прежнему не позволяет в полной мере предотвратить возникновение и прогрессирование диабетической нефропатии. Таким образом, новая терапевтическая цель для улучшения прогноза диабетанефропатия срочно необходима. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25126552
Диабетическая нефропатия клинически характеризуется протеинурией, а патологически-гломерулярной гипертрофией и утолщением ГБМ с исчезновением отростков ножек подоцитов. диабетическая среда сама по себе, гемодинамические изменения, а также местные факторы роста, такие как трансформирующий фактор роста-бета и ангиотензин II, которые считаются медиаторами в патогенезе диабета нефропатия, наводит сразу и / или косвенно гипертрофию, апоптоз, и структурные изменения, и увеличивает синтез коллагена типа IV в подоцитах. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17653209
Клубочковые капилляры выстланы узкоспециализированным фенестрированным эндотелием, который в первую очередь отвечает за регулирование высокой потоковой фильтрации жидкости и мелких растворов. Во время фильтрации плазма проходит через фенестрированный эндотелий и базальную мембрану, прежде чем она достигает щелевой диафрагмы, специализированного типа межклеточного перехода, который соединяет соседние подоциты
Нарушение регуляции сигнальных процессов, участвующих в развитии острого повреждения и регенерации почек, может привести к диабетическому поражению почек.
Подоциты являются терминально дифференцированными клетками почечного клубочка, повреждение которых является главным фактором патогенеза нефропатии. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26344726
Клубочек-это узкоспециализированный капиллярный пучок, который под давлением фильтрует большое количество воды и мелких растворенных веществ в мочевое пространство, сохраняя при этом альбумин и крупные белки. Гломерулярный барьер фильтрации (GFB) — это высокоспециализированный интерфейс фильтрации между кровью и мочой, который очень проницаем для небольших и средних растворенных веществ в плазме, но относительно непроницаем для макромолекул, таких как альбумин. Целостность ГФБ поддерживается молекулярным взаимодействием между ее 3-мя слоями: гломерулярным эндотелием, гломерулярной базальной мембраной и подоцитами, которые являются высокоспециализированными постмитотическими перицитами, образующими внешнюю часть ГФБ. Нарушения клубочковой ультрафильтрации приводят к потере белков в моче и прогрессирующей почечной недостаточности, что подчеркивает важность СКФ. Действительно, альбуминурия является сильным предиктором течения хронических нефропатий, особенно диабетической нефропатии (дн), ведущей причины почечной недостаточности.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26039325
Микроальбуминурия является самой ранней выявляемой клинической аномалией при диабетической гломерулопатии.
Подоцитарный сосудистый эндотелиальный фактор роста (VEGF), проницаемость и ангиогенный фактор, экспрессия которого повышена при диабетической болезни почек, возможно, является главным медиатором повышенной фильтрации белка.
Снижение числа и/или плотности подоцитов в результате апоптоза или отслоения, сгущение GBM с измененным матричным составом и снижение белка нефрина в щелевой диафрагме с подоцитом удаление процесса ножки, все они составляют основные признаки диабетической подоцитопатии, которая клинически проявляется в виде альбуминурии и протеинурии.
Протеинурия является следствием тубулоинтерстициального воспаления, фиброза и атрофии канальцев.
Факторы заживления.Повреждение подоцитов, если его вообще признают, считается поздним последствием, вызванным увеличением протеинурии, а не событием, провоцирующим диабетическую нефропатию. Однако недавние биопсийные исследования у людей показали, что подоциты функционально и структурно повреждаются очень рано в естественном анамнезе диабетической нефропатии.https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15919782
Все больше данных свидетельствует о том, что повреждение гломерулярных эндотелиальных клеток играет важную роль в развитии и прогрессировании диабетического гломерулосклероза.
При ДКД повреждение ГЭК может привести кповреждению подоцитов, в то время как потеря подоцитов еще больше усугубляет повреждение ГЭК, образуя порочный круг.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25411387
Патофизиологические изменения в барьере ультрафильтрации приводят к повышенной тубулярной фильтрации различных факторов роста (TGF-beta1, инсулиноподобный фактор роста I).
Происходит миграция макрофагов и других воспалительных клеток в тубулоинтерстициум. измененные свойства барьера клубочковой ультрафильтрации.
Повышенный синтез и снижение оборота белков внеклеточного матрикса в клетках канальцев и интерстициальных фибробластах способствуют развитию интерстициального фиброза.
Кроме того, при локально высоких концентрациях ангиотензина II и TGF-beta1 тубулярные клетки могут изменять свой фенотип и становиться фибробластами в результате процесса, называемого переходом эпителия в мезенхиму (EMT), который способствует интерстициальному фиброзу и атрофии канальцев из-за исчезновения клеток эпителия.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18220694
Начало почечной дисфункции во многих диабетических больных характеризуется альбуминурией/протеинурией.
Подоцитозное истончение не всегда приводит к протеинурии.
Динамическое взаимодействие между всеми составляющими гломерулярного фильтрационного барьера, включая подоциты, эндотелиальные клетки и базальная мембрана могут быть фундаментальными для эффективной фильтрации. В гомеостазе гломерулярной функции предполагается предполагаемая перекрестная связь между подоцитами, эндотелиальными клетками и базальной мембраной.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28685678
Одно из самых ранних клинически обнаруживаемых отклонений у больных сахарным диабетом нефропатия — это микроальбуминурия, которая со временем переходит в протеинурию. Степень протеинурии коррелирует с прогрессированием гломерулосклероза и тубулоинтерстициального фиброза. В клубочке развивается типичная подоцитопатия, которая участвует в инициации гломерулосклероза и ускоренной утечке белка плазмы через гломерулярную базальную мембрану (GBM) в пространство Боумена.Вниз по потоку в трубчатый отсек, протеинурия наводит провоспалительное и профиброгенетическое ушиб в трубчатых клетках которые могут облегчить развитие интерстициального фиброза и трубчатой атрофии. Уже давно считается, что гемодинамические изменения и потеря отрицательно заряженных протеогликанов в ГБМ являются важными медиаторами протеинурии. Более недавно, биопсия изучает в людях с диабетическая болезнь почек предоставила убедительные доказательства того, что подоцитыповреждаются очень рано в ходе нефропатии. Эта подоцитопатия, характеризующаяся снижением количества и/или плотности подоцитов, сгущением и изменением состава матрикса ГБМ, а также стиранием отростков стопы, тесно коррелирует с развитием и прогрессированием альбуминурии. Компоненты диабетической системы окружение (высокая глюкоза, накопление гликированных белков, высокий внутрипочечный ангиотензин II (Анг II) и гипертензивно-индуцированный механический стресс) приводит к активации цитокиновых систем, важнейшими из которых являются трансформирующий фактор роста-бета1 (TGF-beta1) и сосудистый эндотелиальный фактор роста-а (VEGF-A). Анг II-стимулированный подоцит-производный VEGF, через новую аутокринную сигнальную петлю, по-видимому, является основной причиной снижения регуляции нефрина и развития протеинурии. Нефрин является важным белком щелевой диафрагмы с антиапоптотическими сигнальными свойствами. Причины TGF-beta1 апоптоз подоцитов и увеличение отложения внеклеточного матрикса. Как следствие, оголенный ГБМ прилипает к капсуле Боумена, инициируя развитие гломерулосклероза. Хороший контроль гипергликемии и артериальной гипертензии и максимальное ингибирование Анг II являются важными шагами в предотвращении развития и прогрессирования диабетической нефропатии.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30155580
При сахарном диабете условия, измененное питательное состояние вследствие избытка питательных веществ (правильнее сказать: избытка проницаемости, избыточное действие инсулина — примеч. моё) может нарушать клеточный гомеостаз, регулируемый питательными веществами-ответственными системами, приводя к обострению дисфункции органелл и диабетической нефропатии.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25126552
