Улучшение гликемического контроля совпало с увеличением распространенности гипогликемии, которая является одним из наиболее распространенных нефатальных осложнений у пожилых пациентов с сахарным диабетом.
С улучшением контроля уровня глюкозы, измеряемого снижением уровня гликозилированного гемоглобина, частота тяжелой гипогликемии увеличивается.
Гликемический порог гипогликемии выше у лиц с плохим гликемическим контролем и нечастыми гипогликемическими эпизодами и ниже у лиц с хорошим гликемическим контролем и более частыми гипогликемическими эпизодами.
Недостаточно использовать один конкретный уровень глюкозы для определения гипогликемии.
Гипогликемия давно признана опасным побочным эффектом лечения диабета инсулином или инсулиновыми секретагогами.
, обладающая способностью нарушать мозговые функции, может оказать серьезное влияние на жизнь людей. Результаты исследования показали, что гипогликемия связана с повышенным риском сердечно-сосудистых событий и смертности.
В экспериментальных исследованиях были выявлены различные механизмы, с помощью которых гипогликемия может провоцировать сердечно-сосудистые события, а в клинических исследованиях сообщалось, что сердечные аритмии индуцируются гипогликемией, причем в одном сообщении описывалась внезапная смерть во время тяжелого эпизода.
Новые данные свидетельствуют о том, что связь между гипогликемией и сердечно-сосудистыми событиями и смертностью, вероятно, является многофакторной. Ассоциация, вероятно, частично вызвана путаницей, причем гипогликемия чаще встречается у людей с сопутствующими патологиями, которые также чаще умирают, чем те, кто без них.
Однако люди с сахарным диабетом 1 или 2 типа также, по-видимому, подвержены риску сердечно-сосудистых эффектов, вызванных гипогликемией. Этот риск должен быть признан клиницистами при согласовании гликемических целей с пациентами и выборе соответствующих сахароснижающих методов лечения.
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30926258/
Факторы риска:
- Более старший возраст, ранний детский возраст.
-
Риск возрастает с течением времени
- у лиц с хронической болезнью почек,
- застойной сердечной недостаточности, и сердечно-сосудистых заболеваний.
- Частота тяжелой гипогликемии также связана с длительностью заболевания как при СД1, так и при СД2. Люди с СД2, получавшие менее 2 лет пероральные препараты или инсулин, имели более низкую частоту гипогликемических явлений по сравнению с теми, кто получал инсулин и пероральные препараты более 5 лет. Однако у лиц с СД1 с длительностью заболевания более 5 лет частота тяжелых гипогликемических эпизодов увеличивается еще в два раза. При прогрессировании заболевания также наблюдается снижение гомеостатической, контррегуляторной реакции на снижение уровня глюкозы в крови.
- предшествующие эпизоды гипогликемии
- Полипрагмазия, особенно когда пациенты находятся на препаратах сульфонилмочевины или инсулине.
- Возрастные изменения фармакокинетики и фармакодинамики
- снижение гормональной регуляции и контррегуляции,
- неоптимальное потребление воды и/или пищи,
- снижение кишечной абсорбции и
- когнитивные нарушения
Пожилые люди, как правило, проявляют нейрогликопенические симптомы (например, головокружение, нарушения зрения, повышенное возбуждение и/или спутанность сознания), а не адренергические симптомы (например, учащенное сердцебиение , потливость, тремор), а первые симптомы могут быть вызваны другими состояниями].
Механизмы регуляции
При снижении уровня глюкозы в крови активируются хорошо скоординированные реакции физиологических механизмов регуляции.
- Первый заключается в снижении эндогенной секреции инсулина, которая происходит при уровне глюкозы плазмы 4,44 ммоль/л.
- По мере того как уровень глюкозы продолжает снижаться (∼3,88 ммоль/л), высвобождаются мощные метаболические контррегуляторные (антиинсулиновые) гормоны глюкагон, адреналин, гормон роста, кортизол, норадреналин, альдостерон и адренокортикотропный гормон.
- Это, в свою очередь, стимулирует выработку глюкозы печенью и липолиз жировой ткани (высвобождение глицерина и свободных жирных кислот) и ингибирует поглощение глюкозы скелетными мышцами, тем самым увеличивая циркуляцию глюкозы.
У человека с СД1 и у людей с более длительным СД2 либо нет, либо очень мало эндогенного инсулина, который можно отключить, поэтому теряется первая линия защиты от снижения уровня глюкозы в плазме.
Таким образом, пациент подвергается воздействию экзогенного инсулина, который невозможно модулировать, и если возникает дисбаланс при снижении потребления питания или увеличении физических нагрузок, то возникает риск гипогликемии. По мере прогрессирования заболевания реакция глюкагона (важная вторая линия защиты от снижения уровня глюкозы в плазме) либо полностью теряется при СД1, либо уменьшается при СД2, что, следовательно, ставит адреналин в качестве критической защиты от гипогликемии.
К сожалению, с увеличением продолжительности заболевания, интенсивным контролем уровня глюкозы и гипогликемическими эпизодами даже реакция адреналина ослабевает.
Более того, осознание симптомов гипогликемии также ослабевает. Это важно, так как адреналин может компенсировать снижение глюкагоновой реакции во время гипогликемии.
Если механизмы контррегуляции глюкагона и адреналина не срабатывают, то риск тяжелой гипогликемии увеличивается примерно в 25 раз.
Таким образом, с прогрессированием заболевания и повторной гипогликемией все критические физиологические защитные механизмы организма против снижения уровня глюкозы в крови нарушаются, создавая порочный круг для дальнейшей гипогликемии.
Влияние физических нагрузок
Физические упражнения являются краеугольным камнем в лечении диабета. У людей, принимающих инсулин или инсулиновые секретагогические препараты, даже умеренная физическая нагрузка может привести к гипогликемии. Физические упражнения могут привести к гипогликемии во время и в любое время до 24 часов после схватки. Причины гипогликемии, связанной с физическими упражнениями, являются многофакторными и традиционно включают повышение чувствительности к инсулину, связанное с физическими упражнениями, и, следовательно, поглощение глюкозы, неадекватное восполнение эндогенных запасов гликогена в печени и мышцах и балансирование перорального потребления углеводов с экзогенной доставкой инсулина.
Совсем недавно несколько исследований показали, что гипогликемия может также притуплять контррегуляторные реакции на последующую физическую нагрузку. Описано, что два 2-часовых периода предшествующей гипогликемии (2,77 ммоль/л) были нечувствительны после физической нагрузки, не происходило повышение глюкагона, катехоламинов, кортизола, производство эндогенной глюкозы и липолиза в течение следующего дня тренировки (90 минут при 50% во2max) у обоих здоровых людей и людей с СД1. Эти притупляющие эффекты могут быть вызваны даже легкой предшествующей гипогликемией (3,88 ммоль/л).
Мы также хотели изучить обратное и задать вопрос, может ли упражнение притупить контррегуляторные реакции на последующую гипогликемию. Здоровые люди были изучены в ходе 2-дневных экспериментов с участниками 1-го дня, рандомизированных либо на эугликемический отдых, либо на эугликемические упражнения. 2-й день был похож на оба протокола и включал один гипогликемический зажим (2,77 ммоль/л) в течение 2 часов. В течение последних 30 минут гипогликемии 2-го дня адреналин, глюкагон, мышечная симпатическая нервная активность (прямая мера симпатического выхода) и реакции ЭГП были значительно притуплены после тренировки 1-го дня по сравнению с отдыхом 1-го дня (Р < 0,005). Аналогичные притупляющие эффекты наблюдались остро, когда люди с СД1 подвергались однократному 90-минутному циклическому упражнению утром, а затем 2-часовому периоду контролируемой гипогликемии во второй половине дня. Эти данные показывают, что порочный круг обратной связи может быть остро создан (в течение нескольких часов) как у пациентов с СД1, так и у здоровых пациентов, в результате чего физические упражнения и гипогликемия взаимно притупляют контррегуляторные реакции на другой стимул. Кроме того, было обнаружено, что физические упражнения и гипогликемия оказывают эквивалентное притупляющее воздействие на вегетативную нервную систему (ВНС) и нейроэндокринные реакции во время каждого стресса.
Сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) являются основной причиной смерти у пациентов с СД2. Инфаркт и инсульт увеличиваются более чем в два раза у лиц с сахарным диабетом.
Гипогликемия, как следствие интенсивного, так и стандартного лечения сахарного диабета, связана с повышением заболеваемости и сердечно-сосудистой смертности.
Несколько крупномасштабных исследований в области СД2 исследовали, приводит ли интенсивный метаболический контроль к снижению смертности. The Veterans Administration Diabetes Trial (VADT), the Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes (ACCORD), а также действие при диабете и сосудистых заболеваниях; исследование preterAx и diamicroN-MR Controlled Evaluation (ADVANCE) показало значительно более высокую частоту тяжелой гипогликемии в интенсивной группе, чем в стандартной группе. Однако тяжелая гипогликемия не ограничивалась интенсивно лечившимися людьми с СД2 в этих исследованиях.
Высокие показатели тяжелой гипогликемии наблюдались у пациентов “стандартного лечения”, имевших значения HbA1c ∼9% и пытались улучшить этот скромный уровень контроля глюкозы.
Во всех трех исследованиях была выявлена значимая связь между тяжелой гипогликемией и заболеваемостью и смертностью от ССЗ. По данным ACCORD и VADT, в группе стандартной терапии был еще более высокий риск смерти от ССЗ после тяжелой гипогликемии по сравнению с интенсивно леченными пациентами. Кроме того, недавнее крупное популяционное исследование также показало, что гипогликемия связана с повышенным риском развития событий CV у пациентов с СД2. В дополнение к амбулаторным исследованиям, исследование сахара Национального института здравоохранения и передового опыта (NICE) также показало, что интенсивный контроль глюкозы увеличивает смертность среди взрослых в стационарных отделениях интенсивной терапии.
Ханефельд и соавт. рассмотрели 88 исследований, в которых гипогликемия вызывала патофизиологические изменения, которые потенциально могли увеличить риск неблагоприятных сердечно-сосудистых событий. Авторы сгруппировали эти изменения в несколько категорий, одной из которых было высвобождение катехоламинов. Нормальные физиологические эффекты катехоламинов включают увеличение частоты сердечных сокращений, артериального давления, периферического сопротивления и уровня глюкозы в крови. У больных сахарным диабетом с уже существующими заболеваниями сердечно-сосудистой системы и эндотелиальной дисфункцией возникающее в результате этого повышенное кровяное давление, частота сердечных сокращений и периферическое сопротивление потенциально могут увеличить смертность. Предполагалось, что острые аритмии, вторичные по отношению к адреналину, и повышенная активность симпатической нервной системы во время гипогликемии также приводят к заболеваемости и, возможно, смертности из-за проаритмогенного удлинения интервала QT.
Острая и повторная гипогликемия может привести к ишемии миокарда, аритмиям и повреждению головного мозга. Было показано, что гипогликемия увеличивает количество биомаркеров воспалительного, тромботического, фибринолитического и окислительного стресса. Такие изменения, особенно при наличии скомпрометированной сосудистой сети, могут в дальнейшем способствовать развитию атеросклеротических процессов.
Gogitidze et al исследовали сосудистые последствия острой гипогликемии у здоровых людей и СД1. Уровни агрегации тромбоцитов (Р-селектин) и ингибитора активатора плазминогена 1 (PAI-1) были значительно повышены (Р < 0,05) при гипогликемических состояниях по сравнению с эугликемией, что свидетельствует об усилении протромботического состояния. Кроме того, повторная гипогликемия также приводила к увеличению провоспалительных и проатеротромботических уровней биомаркеров по сравнению с эугликемией. Эти результаты указывают на то, что как острая, так и повторная гипогликемия могут запускать проатеротромботические механизмы как у здоровых, так и у лиц с СД1.
Wright et al наблюдали аналогичные результаты, а также значительное увеличение Р-селектина как через 6, так и через 24 часа после начала гипогликемического зажима у недиабетиков. Подобные вредные сосудистые биологические эффекты также возникают во время гипогликемии при СД2.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4112662/
Среди взрослых корейских пациентов с сахарным диабетом 2 типа эпизод тяжелой гипогликемии связан с повышенным риском сердечно-сосудистых исходов и смертности от всех причин. Значимые результаты анализа «доза-эффект», временного анализа и анализа чувствительности могут свидетельствовать о возможности прямой причинно-следственной связи между тяжелой гипогликемией, сердечно-сосудистыми исходами и смертностью.https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31412855/
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28958751/
Очевидные связи между экзогенным инсулином и рисками сердечно-сосудистых осложнений, рака и смертности от всех причин в клинических исследованиях и реальных группах пациентов предупреждают, что инсулин может нанести больший вред, чем доказывалось ранее. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27210018/
Поражение головного мозга
Тяжелая гипогликемия ухудшает когнитивные способности и ассоциируется с деменцией у больных сахарным диабетом. Длительная церебральная гипоперфузия у пациентов с СД1 ассоциирована с повторными эпизодами гипогликемии и связана с повышенным риском когнитивных нарушений и деменции. Когнитивные нарушения, связанные с гипогликемией, связаны с сосудистыми изменениями в головном мозге. Оксидативный стресс сопровождается когнитивным дефицитом, связанным с гипогликемией.
