Результаты контролируемых клинических исследований голодания или очень низкокалорийных кетогенных диет продолжительностью 1-3 недели сходятся в благотворном влиянии на физиологию организма.

• Ожидаемая потеря массы тела характеризуется преимущественным уменьшением запасов брюшного и внематочного жира, таких как печень или поджелудочная железа. Уровень глюкозы и инсулина натощак обычно снижается на 20% и более.
• Снижаются сывороточные маркеры окислительного стресса, такие как малоновый альдегид, и окислительное повреждение клеточных компонентов.
• Системное низкосортное воспаление, такое как слегка повышенный уровень С-реактивного белка, улучшается, а гипертония смягчается.
• Нерандомизированные исследования умеренного пищевого кетоза у лиц с диабетом 2 типа также сообщают о более низких концентрациях С-реактивного белка в группе вмешательства [69-71].
• Еще одним следствием голодания или очень низкокалорийной диеты является снижение уровня общего холестерина в крови вместе с холестерином ЛПНП и триглицеридами [72-74].

     Во всех исследованиях, кроме одного, потеря массы тела была значительно выше через несколько недель или месяцев в группах с кетогенной диетой с ограничением калорий по сравнению со стандартной некетогенной диетой с ограничением калорий в качестве контроля. В некоторых испытаниях не пытались поддерживать ежедневное потребление калорий точно одинаковым между группами. Также может быть важно, чтобы массовое потребление макроэлементов было одинаковым между группами [75]. Участники имели избыточный вес или страдали ожирением, некоторые исследования включали лиц с сахарным диабетом 2 типа [76-85). В течение периода диетического вмешательства 1-12 месяцев потеря массы тела была в 2-4 раза выше в группе низкокалорийной кетогенной диеты по сравнению с группой низкокалорийной некетогенной диеты (потеря массы тела на 4,4–23,7% или 5,8–27 кг против 0,3–8,3% или 0,3–9,0 кг). Там, где это анализировалось, потеря общего жира в организме и/или уменьшение окружности талии также были более выражены в группе на кетогенной диете с ограничением калорий по сравнению только с ограничением калорий [73].

     Кетогенные диеты без ограничения калорий (< 5-10% энергии из углеводов) также имеют полезные физиологические реакции.

     В 1920-х годах были введены кетогенные диеты для лечения эпилепсии у детей, в частности, при лекарственно-устойчивой эпилепсии. Недавний систематический обзор пришел к выводу, что дети на кетогенной диете по сравнению с обычным уходом имеют примерно в 3 раза более высокий шанс свободы захвата и примерно в 6 раз более высокий шанс снижения захвата ≥ 50% от исходного уровня. Параллельный мета-анализ исследований у младенцев и взрослых не обнаружил значительного эффекта [86, 87]. В настоящее время неизвестно, включает ли механизм, ответственный за предотвращение судорог, переход от использования глюкозы к кетоновому телу в качестве источника энергии или модуляцию нейронных сигнальных путей кетоновыми телами [88]. Полезные эффекты кетогенных диет, по-видимому, включают значительное снижение клинических симптомов дальнейших расстройств мозга, таких как болезнь Альцгеймера или Паркинсона, тревога, депрессия или симптомы отмены алкоголя [89-92].

      На сегодняшний день самый большой опыт применения некалорийной кетогенной диеты, вероятно, приходится на людей с ожирением, метаболическим синдромом или диабетом 2 типа. Из-за очень низкого содержания легкоусвояемых углеводов в этом типе диеты он имеет очень низкий гликемический индекс. Есть очень низкие постпрандиальные повышения уровня глюкозы, которые вызывают лишь небольшую выработку инсулина. Отсутствие гиперинсулинемии сопровождается снижением резистентности к инсулину, причем последнее обычно связано с улучшением обмена веществ, потерей веса и снижением артериального давления [93]. По сравнению с некалорийной обычной или обезжиренной диетой наиболее сильная потеря массы тела наблюдается в группе углеводно-ограниченной кетогенной диеты у лиц с избыточной массой тела/ожирением [94-101]. Недавний мета-анализ участников с ожирением и диабетом 2 типа сообщил о более сильном снижении HbA1c по сравнению с контрольной диетой (разница 0,5%). Уровни инсулина натощак и резистентности к инсулину (HOMA-IR) снижались сильнее во время кетогенной диеты [102 Разница в уровнях триглицеридов и холестерина ЛПВП также была значительно в пользу кетогенной диеты, тогда как уровень холестерина ЛПНП повышался в ответ на кетогенную диету. Все метаболические эффекты кетогенных диет были аналогичны у участников исследования с ожирением, но имели меньшую величину [102]. Увеличение циркулирующих концентраций холестерина ЛПНП во время кетогенной диеты не может быть вредным, поскольку происходит изменение состава подклассов ЛПНП, отдавая предпочтение крупногабаритным плавучим ЛПНП с кардиопротекторными свойствами по сравнению с атерогенными более мелкими плотными частицами [103-107 Повышение концентрации холестерина ЛПНП в крови не наблюдалось при замещении большей части насыщенных жиров в рационе (75%) полиненасыщенными жирами [108]. Мета-анализ рандомизированных контролируемых диетических исследований показал, что замена углеводов насыщенными жирами не влияла на содержание жира в печени (резюме 12 исследований), но наблюдалось снижение содержания жира в печени при использовании ненасыщенных жиров по сравнению с насыщенными жирами (3 исследования) [109].

Из-за клинически значимого влияния на гликемический контроль Американская диабетическая ассоциация одобрила низкоуглеводную диету как часть вариантов терапии медицинского питания у пациентов с диабетом в 2019 году [110].

   Уровни инсулина натощак более сильно снижались при кетогенной диете во 2 из 4 исследований-на 1,1 или 3,6 мкю/мл соответственно [97, 100]. В двух других исследованиях уровень инсулина натощак также был ниже при кетогенной диете, но различия не достигли уровня значимости, возможно, из-за малого числа участников и из-за неожиданного снижения уровня инсулина также при диетах — компараторах [94, 106].

     Как указывалось выше, питание кетогенной диетой связано со снижением секреции инсулина из — за низкого количества легкоусвояемых углеводов. Существует связь между снижением уровня инсулина натощак и потерей массы тела, в том числе при некетогенных диетах [97, 111]. Ранее мы утверждали, что инсулин является ключевым фактором увеличения веса (или потери веса) из-за регуляции липогенеза и липолиза инсулином, что уже наблюдается при концентрациях гормонов в диапазоне высокой нормы и низкой нормы [1]. Поэтому низкий уровень постпрандиального инсулина во время кетогенной диеты может быть критическим фактором, объясняющим наблюдаемую потерю массы тела и жира.

Кетогенные диеты тестируются при многих других хронических заболеваниях, таких как воспалительные/аутоиммунные заболевания, рак или синдром поликистозных яичников, а также для улучшения физической работоспособности спортсменов или для содействия здоровому старению. Результатов дальнейших исследований следует ждать.

(Доклинический) опыт применения добавок кетоновых тел

     Кетоновые тела стали представлять интерес в контексте сердечных заболеваний, поскольку распад жира и кетоновых тел является преобладающим путем в миокарде для производства энергии, в том числе в некетотическом состоянии, то есть при наличии нормального снабжения глюкозой. Недавний количественный анализ артериовенозного градиента метаболитов не выявил чистой экстракции глюкозы неработающим человеческим сердцем. Было подсчитано, что около 85% продукции сердечного АТФ приходится на свободные или липопротеиновые жирные кислоты, 6,4%-на кетоны, 4,6% — на аминокислоты, 2,8% — на лактат и 2% — на ацетат [15]. У пациентов с сердечной недостаточностью (фракция выброса левого желудочка < 40) выработка АТФ из кетонов почти утроилась (16,4%), а лактата-почти удвоилась (5,0%) [15]. Циркулирующие концентрации кетоновых тел были увеличены у пациентов с сердечной недостаточностью в корреляции с использованием сердца. Концентрации βOHB в кровотоке также были повышены у лиц с сердечной недостаточностью [115]. Циркулирующие уровни кетоновых тел и их использование миокардом также были обнаружены повышенными у лиц с сахарным диабетом 2 типа [14].

Одной из причин увеличения использования кетоновых тел при диабете или недостаточности сердца может быть то, что кетолиз дает больше энергии, доступной для синтеза АТФ, чем окисление жирных кислот. Однако резкое увеличение кетоновых тел в перфузированном сердце мыши не улучшило сердечную работу, хотя при 2 ммоль/л βOHB кетолиз стал основным источником выработки энергии, а активность цикла TCA и потребление кислорода были заметно увеличены.

     Это указывает на то, что, как обсуждалось ранее, полезные эффекты кетоновых тел в сердце требуют адаптивного клеточного ответа. Во-первых, существует ферментативная адаптация, способствующая распаду βOHB и более длительному времени транзита миокарда, позволяющему лучше извлекать его из крови [15, 118, 119]. Во-вторых, предварительная обработка крыс в течение многих недель кетогенной диетой или 3-дневным голоданием давала кардиопротекторные эффекты в экспериментах ишемии-реперфузии по сравнению с контрольной диетой [120, 121]. Высокие концентрации рацемического βOHB снижали размер инфаркта миокарда изолированных сердец крыс после окклюзии и реперфузии коронарных артерий только в том случае, если крысы голодали в течение нескольких дней до эксперимента [122]. Лечение мышей βOHB до и во время 24-часового реперфузионного периода после 30 мин ишемии снижало продукцию митохондриальных АФК, увеличивало образование АТФ и улучшало дальнейшие параметры повреждения клеток миокарда, включая стресс эндоплазматического ретикулума [123].

     Адаптивный ответ, защищающий от ишемически-реперфузионного повреждения миокарда, по-видимому, требует фазы прайминга, характеризующейся увеличением циркулирующих кетоновых тел и их митохондриального окисления в качестве необходимого условия. Блокирование кетолиза путем подавления экспрессии гена кардиоспецифического BDH1 у взрослых мышей устраняло защитный эффект высоких уровней циркулирующего кетонового тела [124]. Это наблюдение противоречит защитному эффекту βOHB как интактной молекулы, например, путем блокирования гистондеацетилаз класса I или II, но благоприятствует гормональному пути, обсужденному выше, т. Е. Метаболизм кетонов с высокой скоростью вызывает умеренный окислительный стресс, за которым следует адаптивная защитная реакция клеток, включающая повышенную регуляцию антиоксидантных и анти-продукты воспалительных генов и функции митохондрий. Известно, что повышенная регуляция этих генов смягчает повреждения, вызванные ишемией и реперфузией миокарда [125, 126]. Химиотерапевтический препарат доксорубицин вызывает кардиотоксичность через острое повреждение митохондрий. Лечение мышей в течение 5 дней βOHB или клеточной линией кардиомиоцитов в течение 24 ч предотвращало вызванное доксорубицином снижение сердечной функции и фиброз in vivo, снижало окислительный стресс и поддерживало функцию митохондрий in vitro [127]. Опять же, это согласуется с концепцией βOHB как индуктора адаптивного (гормонального) защитного ответа клетки.

Повышение уровня кетоновых тел путем фармацевтического вмешательства

Уровень кетоновых тел в крови не может быть увеличен, несмотря на отсутствие кетогенной диеты, только экзогенными солями или эфирами кетоновых тел, но и фармакологическим лечением. Было обнаружено, что лечение диабета типа 2 ингибиторами сод-глюкозного ко-транспортера 2 (SGLT2) для снижения повышенных концентраций глюкозы в крови за счет меньшей реабсорбции в почках увеличивает системные уровни кетоновых тел. Кетонемия, наблюдаемая во время введения ингибиторов SGLT2, обычно составляет около 1 ммоль / л, что соответствует уровням, наблюдаемым после 1-2 дней голодания. Снижение уровня глюкозы в крови сопровождалось снижением концентрации циркулирующего инсулина, повышением уровня глюкагона и глюконеогенезом. Возникающее в результате увеличение липолиза и переход к более активному использованию жирных кислот для производства энергии способствует кетогенезу [128, 129]. Одновременно был снижен риск сердечно-сосудистых событий. Лечение сахарного диабета 2 типа ингибитором SGLT2 эмпаглифлозином привело к снижению сердечно-сосудистой смертности на 38% и госпитализаций из-за сердечной недостаточности на 35% [130], аналогично сердечно-сосудистым исходам исследований с дапаглифлозином и канаглифлозином [131, 132]. Кривые лечения ингибитором SGLT2 против плацебо начали расходиться в течение 1 месяца [133]. Эти преимущества не могут быть объяснены исключительно действием ингибиторов SGLT2 на снижение уровня глюкозы в крови, поскольку аналогичные эффекты не наблюдаются с сахароснижающими препаратами, которые оказывают более сильное влияние на снижение уровня глюкозы, такими как инсулин, и потому, что ингибиторы SGLT2 также работают у пациентов без диабета и улучшают сердечную недостаточность [134]. Аналогично, снижение артериального давления, по-видимому, не связано, поскольку кардиопротекция путем ингибирования SGLT2 наблюдается у пациентов, получающих дополнительно другие более мощные антигипертензивные препараты [131-134]. Кардиопротекторные эффекты не могут быть приписаны натрийуретическому действию, поскольку эти ингибиторы SGLT2 оказывают лишь умеренное влияние на объем плазмы или на циркулирующие натрийуретические пептиды [130, 135].

Поэтому было высказано предположение, что благотворное влияние кетоновых тел на сердечную функцию объясняет кардиопротекторное действие ингибиторов SGLT2 [136]. Мы хотим изменить эту гипотезу, предположив, что основным механизмом кардиопротекции является не обеспечение легкодоступной энергии βOHB [137] но ключевым вкладом является гормональное действие кетоновых тел, вызывающее клеточно-защитный фенотип кардиомиоцитов, эндотелиальных клеток и других типов клеток сердца. Эта концепция согласуется с наблюдением, что ингибиторы SGLT2 способствуют антиоксидантным защитным механизмам, оказывают противовоспалительное действие, смягчают фиброз или другое ремоделирование сердца [138, 139]. Как описано выше, гормональные действия кетоновых тел опосредуются индуцированными кетонами Nrf2, AMPK и сиртуинами, которые увеличивают выработку и/или активность ферментов, участвующих в нейтрализации АФК, детоксикации, репарации ДНК, правильном сворачивании белков во время стресса эндоплазматического ретикулума, аутофагии и регенерации... Параллельно снижаются провоспалительные медиаторы. Поддержка этой концепции исходит из сообщений о том, что лечение ингибиторами SGLT2 индуцирует активность Nrf2 [138-140], AMPK [139-146] и сиртуинов [135, 145, 147], сопровождающийся понижением регуляции инфламмасомы NLRP3 [144, 148, 149] и предотвращением кардиотоксичности доксорубицина [150]. Следовательно, ингибиторы SGLT2 индуцируют тот же спектр кардиопротекторных механизмов, что и при лечении экзогенными кетоновыми телами.